Nature子刊：利用单细胞图谱来寻找阿尔茨海默病的秘密

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）大家都知道，但是各种细胞对阿尔茨海默病有何贡献，大家就不清楚了。澳大利亚和新加坡的研究人员近日绘制了细胞类型特异的基因表达谱，以揭示特定细胞的转录变化与阿尔茨海默病有何关联。这项成果于本周发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

澳大利亚莫纳什大学和杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员采用DroNc-Seq方法，对来自6个样本的13,200个细胞核进行单核RNA测序。这些样本来自阿尔茨海默病患者及多名对照的大脑内嗅皮层区域。

他们的研究结果显示了特定脑细胞中与阿尔茨海默病相关的基因表达变化，并凸显了基因网络的改变以及这一脑区中特别重要的细胞群体。“这些结果有助于对疾病风险基因进行协调控制，”作者在文中写道。

以往的全基因组关联研究及其他分析表明，APOE等基因的遗传变异与晚发性阿尔茨海默病有关。尽管也有证据表明参与内吞作用、小胶质细胞功能和神经元连接的基因和通路在疾病中发挥潜在作用，但关于不同细胞亚群对阿尔茨海默病风险的贡献，人们还知之甚少。

研究人员认为，通过深入研究表达谱发生改变的基因以及细胞亚群，有望更好地了解阿尔茨海默病背后的区室化、调控变化和功能变化。

他们利用10x Genomics的平台开展单核RNA测序分析（DroNc-Seq），生成了13,214个细胞的高质量细胞核RNA序列。这些细胞来自六名阿尔茨海默病患者和六名相应对照的大脑内嗅皮层区域。

研究人员将单细胞转录组的数据与空间信息结合在一起，确定了与小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元、少突胶质祖细胞、少突胶质细胞以及内皮细胞大致重合的细胞簇。

他们报告称，阿尔茨海默病相关基因APOE的表达水平在小胶质细胞的某些亚群中的确升高了，但在大脑的其他细胞亚群中下降了，比如少突胶质祖细胞和星形胶质细胞。同时，通过整合调控和遗传风险数据，他们还发现了将某些细胞亚群推向神经退行性疾病的遗传变化。

“这些结果有助于了解大脑中的疾病网络，”作者写道，并表示转录网络的线索有望与GWAS及其他研究的遗传线索相结合。他们补充说，未来获得更多患者的转录组和遗传风险特征之后，这些过程将变得更加清晰。（生物通 薄荷）

原文检索

Grubman, A., Chew, G., Ouyang, J.F. et al. A single-cell atlas of entorhinal cortex from individuals with Alzheimer’s disease reveals cell-type-specific gene expression regulation. Nat Neurosci (2019) doi:10.1038/s41593-019-0539-4