Nature Medicine：关键突变让痴呆症发作晚了三十年

哈佛大学医学院的研究人员近日发现，一名携带常染色体显性突变PSEN1 E280A的女性直到70多岁才表现出痴呆症状。在深入分析其基因组后，他们发现这名女性还携带了两个拷贝的APOE3 R136S突变，这似乎缓解了PSEN1突变的影响。

　　

阿尔茨海默病的发病既有先天原因，也有后天原因。大约1-2%的患者为早发型，即在40-50岁已表现出相关症状，且发展迅速。这些患者通常有家族史，比如携带APP、PSEN1和PSEN2的突变。

然而，哈佛大学医学院的研究人员近日却发现，一名携带常染色体显性突变PSEN1 E280A的女性直到70多岁才表现出痴呆症状。在深入分析其基因组后，他们发现这名女性还携带了两个拷贝的APOE3 R136S突变，这似乎缓解了PSEN1突变的影响。

这一研究成果近日发表在《Nature Medicine》杂志上，也许对阿尔茨海默病的治疗有潜在意义。通讯作者Yakeel T. Quiroz表示：“这一病例为阿尔茨海默病的治疗打开了一扇新的大门。”

Quiroz及其同事研究了一个几千人的哥伦比亚大家族，其中许多人都携带引起阿尔茨海默病的PSEN1 E280A突变。携带这种突变的家族成员大多在44岁开始出现轻度的认知能力下降，大约在49岁出现痴呆症状。不过，研究人员意外发现，一名女性直到70多岁才开始出现认知能力下降，比其他家族成员晚了近三十年。

在确认这名女性确实带有PSEN1 E280A突变后，研究人员又分析了其外显子组的其他部分，发现她还携带了两个拷贝的APOE3 R136S（APOE3ch）突变。他们通过Sanger测序证实了这一变异，并进一步梳理了她的基因组，发现APOE3ch最有可能是“幕后英雄”。他们还指出，6%的家族成员携带了一个拷贝的APOE3ch。

APOE是与晚发型阿尔茨海默病风险相关的主要基因。尽管APOE3/3基因型被认为与疾病风险无关，但APOE2与较低的疾病风险相关，而APOE4与较高的疾病风险相关。通过神经成像，研究人员发现这名女性有较多的β-淀粉样蛋白斑块，而这正是阿尔茨海默病的标志。不过，她的tau蛋白和神经变性则受到了限制。

在体外研究中，Quiroz及其同事分别在重组APOE3蛋白、APOE3ch蛋白以及无APOE蛋白存在的条件下研究了Aβ聚集。他们发现，与APOE3蛋白相比，APOE3ch蛋白更不易引发Aβ聚集。突变所在的区域具有结合脂蛋白受体和硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的功能，而他们发现APOE3ch结合肝素的能力有所改变。

研究人员解释说，这表明APOE3ch通过改变对HSPG或其他APOE受体的结合亲和力，从而影响tau病理学和神经变性。他们补充说，与该区域结合的其他分子可能会模仿这种效应。

另一名通讯作者、美国Banner阿尔茨海默病研究所的Eric Reiman表示：“我们希望这一研究成果能够激发APOE相关药物和基因疗法的开发，以便我们能尽快将其用在疾病的治疗和预防研究中。”（生物通 薄荷）

原文检索

Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0611-3