Nature新论文：万万想不到，细胞是这样忘了过去，抓住未来的

　　

干细胞都具有发展为体内任何特定细胞的潜力，对于这种神奇的现象，许多科学家们都试图解答其中的一些基本问题，这些问题决定了细胞的发育命运，以及何时，为什么细胞失去了发育成任何细胞的潜力。

近期，来自哥本哈根大学的Novo Nordisk基金会干细胞生物学中心的研究人员发现了干细胞如何失去这种潜力的原因，他们说这就是细胞“忘记了过去”。

事实证明，转录因子这种蛋白质起着科学家们意想不到的其他作用。 30年来，传统观点一直认为转录因子是基因表达的引擎，通过打开和关闭基因来触发这些变化。但是，Nature杂志上发表的一项新研究结果揭示了全新的观点。

“我们以前认为转录因子能驱动基因是否表达，并在随后翻译成相应蛋白质的过程。但是最新结果表明，转录因子可能与细胞的记忆更为相似。只要转录因子与一个基因相连，该基因可以被读取（打开），细胞接收到的外部信号似乎决定了该基因是打开还是关闭。一旦转录因子消失，细胞就不再能够回到原点。”哥本哈根大学Josh Brickman解释说。

细胞如何从一种状态缓慢发展到另一种状态，是理解多细胞生物中细胞行为的关键。干细胞研究人员认为这至关重要，因此他们不断尝试完善技术，开展研究。然而，到目前为止，要想研究使细胞切换身份所需的信号非常困难，因为这需要培养皿中的所有细胞同时做同一件事，这是非常困难的。

以蛋白质为中心的观点

为此，在这篇文章中，研究人员开发了一种干细胞模型来模拟细胞对信号的反应，并首次将其用于精确确定基因响应干细胞信号，开启和关闭事件的顺序。研究人员能够描述基因是如何打开和关闭的，以及在什么情况下细胞可以朝某个方向发展，然后选择返回起点。

这项研究利用了先进的质谱技术测量细胞中蛋白质的磷酸化修饰。Brickman表示：“研究组合作，使我们能够对细胞中的单个蛋白质如何对外界信号做出反应，得到独特的深刻理解。”

对旧科学问题的新答案

这些结果令人惊讶。尽管以前无法像本研究那样准确地测量细胞转录过程的序列，但传统观点认为转录因子包含了对于启动单个基因的转录至关重要的启动开关，但胚胎干细胞和其他细胞类型并非如此。

“转录因子仍然是一个关键信号，但是它们并不是像以前所认为的那样推动这一过程。它们的作用是读取基因，并且在读取该基因后它们会保留一段时间。离开之后，可以再次关闭读取基因的窗口，”文章第一作者William Hamilton解释说。

这一发现是最重要的基础知识，它改变了分子生物学的基本假设。对于研究干细胞和癌症生物学的研究人员而言，这一新结果尤其重要。因为这提供了有关细胞如何发育，发育中涉及的途径如何确定细胞何时变化以及何时到达等新见解。这一研究还发现这些途径在癌症中经常发生突变，并且本研究的结果对于研究恶性发展将具有重要意义。

“我们专注于研究成纤维细胞生长因子（FGF）-细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径，这是从细胞表面受体到细胞核内DNA的信号传导途径。这在许多类型的癌症中都是失调的，因此我们希望这项研究中的许多数据将通过指明特异性靶向癌细胞中这种信号通路的新方法，来帮助癌症生物学的各个方面。”

（生物通：万纹）

原文标题：

Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK