同是囊性纤维化，为何有些人频繁出现肺部感染？

　　

囊性纤维化（cystic fibrosis，简称CF）是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统。它是由囊性纤维化跨膜转导调节蛋白（CFTR）的基因突变所引起。由于突变的出现，CFTR蛋白不会像预期的那样嵌入细胞膜中形成氯离子通道。后果是细胞分泌的粘液更为粘稠，可能在肺部和消化系统中形成堵塞。

在肺部，这种粘稠的粘液可帮助细菌繁殖，使得许多囊性纤维化患者长期受到肺部感染的困扰。不过，万事都有例外。有些患者却不像其他人那样，那么频繁或那么早地出现肺部感染。

于是，加州大学圣地亚哥分校、瑞迪儿童医院等机构的研究人员探索了这背后的原因。他们发现，这与另一个基因RNF5的表达有关。RNF5蛋白会抑制CFTR，因此若患者携带变异能够降低RNF5的表达，则细胞表面会有更多的CFTR蛋白。即使CFTR蛋白不能完全发挥功能，那也比没有强。

目前，囊性纤维化的症状可以通过一些增强CFTR功能的药物而得到明显改善。然而，这些药物非常昂贵，而且不适合所有人。

资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院的Kelly A. Frazer教授表示：“囊性纤维化研究界正在试图找出基因组中的哪些修饰物会增加或减少患者对这些昂贵药物的反应。RNF5可能正是修饰基因之一。”

RNF5基因位于主要组织相容性复合物（MHC）中。此区域的基因编码的蛋白质展示在人体大多数细胞的表面，它们能够帮助机体应对感染。研究人员早就知道，每个人都有一组自己的MHC基因变异，但由于这个区域的基因特别密集，故尚未充分研究它们与疾病的直接关联。

Frazer及其同事采用一种新方法来研究遗传变异、基因表达以及复杂疾病之间的关联。他们利用419名个体的全基因组序列来实现高分辨率的HLA分型，并利用361名个体的诱导多能干细胞的RNA-seq数据来建立MHC区域的调控变异图谱。基于这个图谱，他们探索了4083个性状的GWAS信号，检测到180个疾病位点的共定位。

Frazer表示：“人们早就知道，囊性纤维化患者的MHC基因与细菌定植之间存在关联，但没人知道为什么。我们认为这是由于MHC参与了免疫系统。不过，现在我们发现这可能不是唯一的机制，RNF5的表达水平也可能起到重要作用。”

第一作者、Frazer 实验室的Matteo D'Antonio博士说：“这项研究揭示了囊性纤维化的一个新领域，有望促进新药的设计和开发，并使临床医生能更好地定制治疗方法。”（生物通 薄荷）

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Systematic genetic analysis of the MHC region reveals mechanistic underpinnings of HLA type associations with disease

eLife 2019;8:e48476 DOI: 10.7554/eLife.48476