双重靶标plasmepsin V:不单能抗击恶性疟原虫,还能阻止其扩散

【字体: 时间:2019年12月19日 来源:生物通

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  澳大利亚研究人员证实,靶向plasmepsin V的抑制剂不单在恶性疟原虫血液阶段有效,还能够阻断传播阶段配子体的成熟,plasmepsin V是治疗恶性疟原虫和防止其扩散的双重有效靶标

  

澳大利亚研究人员证实:用针对一个新药物靶标plasmepsin V的抑制剂,可成功阻断恶性疟原虫完成其生命周期中的“传播阶段”配子体形成,从而阻断疟疾传播。据世卫组织统计每年全球仍有近50万人死于疟疾,感染患者高达2亿以上。在所有疟原虫中最致命的是恶性疟原虫,导致了其中90%的感染病例。由于疟原虫具有不断变异的能力并发展出对治疗药物的抵抗力,因此现在仍迫切需要在疟原虫生命周期的不同阶段(肝细胞阶段,血液阶段,传播阶段)起作用的、新的预防和治疗方法。

沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所(Walter and Eliza Hall Institute)开发了一种小分子抑制剂,能阻断plasmepsin V(一种对疟原虫配子体细胞至关重要的酶)。这项研究发表在《 Cell Reports》上,由沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所和墨尔本大学的副教授Justin Boddey与昆士兰州格里菲斯大学的 Vicky Avery教授共同领导。

各种疟原虫生活史基本相同,需要人和按蚊二种宿主。疟原虫经蚊子叮咬后进入人体内,先后寄生于肝细胞和红细胞内,进行裂体增殖(schizogony)。在红细胞内,部分裂殖子形成配子体,开始有性生殖的初期发育。蚊子叮咬携带疟原虫的病人后,成熟配子体进入蚊胃内完成有性配子生殖(gametogony),再进入下一轮周期。

早在2014年,该研究所的研究人员就已经发现,当发生疟疾症状(例如发烧,发冷,肌肉疼痛和恶心)时,plasmepsin V是消灭疟原虫(血液阶段)的有效药物靶标。

新的研究中,通过使用疟原虫配子体特异性荧光“标签”,研究人员在研究疟原虫配子细胞如何从人血传播到蚊子的过程中,发现plasmepsin V对于配子体蛋白质的生产至关重要,是配子体传播必不可少的过程,然后证明其抑制剂可以有效阻止这一过程。结果表明,针对plasmepsin V的抑制剂对疟原虫生命周期的血液阶段和传播阶段均有效。

Boddey副教授表示:“很高兴能发现plasmepsin V 在疟原虫传播阶段中起作用,我们的抑制剂可以靶向plasmepsin V,可以阻断疟原虫向蚊子的传播,这是令人兴奋的。”研究结果表明,最佳浓度的抑制剂可以杀死配子细胞,即使在较低剂量下,配子细胞经历两个星期的发育阶段,但仍无法形成成熟配子体。这表明plasmepsin V 是阻断传播阶段的药物靶标,”他说。

双重打击 双重功效

该研究结果是建立在研究所先前的研究基础上的,研究所化学生物学家Brad Sleebs博士参与了这两个阶段的研究,他说该酶被证明是理想的药物靶标,因为它对疟原虫生命周期中不同阶段的生存都至关重要。“令人鼓舞的是,观察到针对纤溶酶V抑制剂对寄生虫生命周期的血液阶段和传播阶段均有效。” Sleebs博士说:“我们的研究表明,针对表明,针对plasmepsin V的抗疟疾治疗不仅在治疗疾病方面具有潜力,而且还可以作为预防性人群控制措施。”

Boddey副教授说,“从鉴定plasmepsin V的功能到开发能阻止其并杀死疟原虫的抑制剂,到现在验证该酶具有在血液阶段和传播目标阻断疟原虫的双重功能,这很有意义。”

现在,研究人员将注意力转移到plasmepsin V在疟疾生命周期的肝细胞阶段中的作用。Boddey副教授说,其目的是评估plasmepsin V作为治疗和预防疟疾扩散的多阶段药物靶标。并了解肝脏感染过程中发生的独特生物学现象。他说:“我们还与默克公司和惠康基金会合作,开发针对多种寄生虫中的plasmepsin V的药物。”

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