Nature提出一种从未见过的癌症发生分子机制

【字体: 时间:2019年12月20日 来源:生物通

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  科学家发现儿童肾脏癌的新机制

  

随着胚胎的发育,细胞必须学习如何处理已配备的数千种基因。这就是为什么每个细胞都需要带有详细的基因表达手册的原因,该手册概述了应该打开哪些基因,在什么程度上以及何时打开的基因。

为了执行各自的手册,细胞使用了所谓的染色质阅读器蛋白,它们可以识别哪个基因可以表达。最新一项研究发现,这种基因调节过程中出现问题,可能导致正常细胞变成恶性肿瘤,产生Wilms肿瘤,这是儿童中最常见的肾癌。

这一研究发现公布在Nature杂志上,为该疾病开辟了新的治疗可能性,这种疾病目前只能通过外科手术和化学疗法进行治疗。

同时,研究人员也表示,这些发现也引发了有关其他癌症类型的有趣问题:这种阅读器蛋白通过获得新特性而过于活跃,引起问题。“我们从未见过这种类型的机制,”文章作者,Liling Wan说,“这提出了一个新问题:这种分子机制是否也会在其它癌症类型中发挥作用。”

Wilms肿瘤

Wilms肿瘤是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤,是儿童中最常见的腹部肿瘤。早期通常无症状,婴幼儿腹部巨大肿块是本病的特点。这些肿瘤生长迅速,在被发现之前可能已经很大,它们会扩散(转移)到身体的其他部位,最常见的转移部位是肺。

几年前,Wan发现一种称为ENL的阅读器蛋白通过激活致癌基因,参与血液癌症——白血病的发生。最近,她又发现有些患有Wilms肿瘤的患者ENL基因会发生突变。

为了查看这些突变是否确实与Wilms肿瘤的形成有关,Wan和她的同事们将这些突变引入了小鼠胚胎干细胞,然后观察这些细胞在培养皿中一直发育到肾脏。

Wan说:“非常令人惊讶的是,当插入突变时,开始看到在发育中的肾脏中出现了类似肿瘤的结构,类似于我们通常在人类Wilms肿瘤中看到的结构。”

之后,研究小组仔细研究了ENL中的突变如何将这些细胞转变为肿瘤细胞的。在携带突变的细胞和未改变的细胞中,他们都看到ENL蛋白位于基因组中的相同位置,这表明突变的ENL蛋白识别应该表达的基因的能力没有错。然而,突变蛋白聚集在这些位点,导致基因不断转录为RNA,这是转化为蛋白质之前的第一步。

Wan说:“这种异常的基因表达使细胞迷惑了,不知道要成为什么样的细胞。它们没有分化成成熟的肾细胞,而是开始更多地增殖,并陷入未成熟阶段,这导致了肿瘤的形成。”

研究人员在发现了癌症这一先前未知的机制后,进一步分析是否有可能使癌细胞恢复正常,例如使用破坏ENL与基因组结合或形成团簇的药物。

Wan说:“到目前为止,我们已经有了概念证明,干预该过程的任何阶段都可以稳定基因表达水平,并使细胞正常发育。”

(生物通)

原文标题:

Impaired cell fate through gain-of-function mutations in a chromatin reader


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