著名免疫学家发现一种至少可以追溯到30亿年前的多功能DNA因子

基于其历史，HMCES可能是我们听说过的最重要的蛋白质

　　

如果骨头断裂或肌腱折断，我们会立即寻求治疗。但是，对于我们体内最脆弱，最珍贵的细胞染色体DNA的破裂频率十分惊人，有人估计每个细胞每天破裂多达10,000次，但这通常不会造成任何后果，这是因为有大量的DNA修复蛋白可以修复被化学或物理诱变剂，或正常细胞磨损损坏的DNA，预防基因组灾难。如果没有这些DNA修复专用蛋白质，我们（或细菌）的生命就不可能存在。

La Jolla免疫学研究所（LJI）研究人员Anjana Rao博士实验室的最新工作揭示了一种进化上高度保守的DNA修复因子，它们之前从未被发现的多功能活性。美国科学院院士Anjana Rao博士是信号和基因表达研究领域的专家。

这一成果公布在12月2日Molecular Cell杂志上，报告了缺乏这种蛋白质（称为HMCES，发音为Hem'-sez）的小鼠淋巴细胞会无法重组DNA，制造每日必需的免疫球蛋白G或A（IgG或IgA）抗体。

这一发现意味着以前报道过修复单个DNA链上缺口的HMCES也参与了所谓的末端替代连接，顾名思义，这是哺乳动物细胞用来重新结合双螺旋两条链上严重切割的策略。这项研究和其他最近的报道表明，一种不被重视的DNA修复因子的历史可能至少可以追溯到30亿年前，它需要执行多项任务来保护细胞免受基因组不稳定的影响。

文章一作Vipul Shukla博士说：“正常的B淋巴细胞基因在激活后，会剪出一个编码IgM抗体的DNA片段，然后重新连接，产生其他更有效的抗体类别。”

DNA的这种编辑技巧被免疫学家称为类开关重组（CSR）。“数十年来，人们已经知道免疫细胞使用这种基因编辑作为有效抗体的一种方法。我们发现HMCES不仅能够识别这些双链断裂，而且还能帮助重新密封它们。”

Rao实验室进行了深入研究，将重点放在称为TET蛋白的DNA修饰表观遗传调节剂上，这一因为它可以与TET化学修饰的DNA结合。HMCES和TET蛋白可能具有类似的生物学任务，因此研究人员通过基因敲除实验小鼠中的HMCES基因，预测动物会表现出血细胞缺陷甚至癌症，其结果通常与TET基因突变有关。

但出乎意料的是，这没有发生：新论文报道，HMCES缺陷小鼠的血细胞是正常的，对TET依赖的DNA修饰几乎没有破坏。

正常的，活化的B淋巴细胞表达大量编码HMCES的RNA，这一事实促使研究小组比较HMCES缺陷和正常成年B细胞的免疫应答。抗原刺激后，正常B细胞​​可预测性地将其抗体库从IgM“切换”到IgG抗体。相比之下，来自HMCES缺陷型小鼠的淋巴细胞制造IgG抗体的效率较低，大概是因为在没有HMCES的情况下，“重组” DNA将IgM转化为其他IgG同种型的CSR机制操作性较差。

Shukla说：“在这项研究中，我们使用淋巴细胞作为模型系统，鉴定HMCES在鲜为人知的DNA双链断裂修复途径中的新作用。这种途径不仅在免疫细胞中起作用。我们在这里描述的这种DNA双链断裂修复很可能是对人体任何细胞中的DNA损伤作出反应。”

这项新的研究表明，HMCES具有足够的通用性，可以根据需要完成完全不同的任务，应对DNA损伤。例如，在一项较早的研究中，多伦多大学的合作者Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士发现了HMCES如何通过确定与HMCES结合的3D结构在细胞中发挥这些多重作用。

在最新研究中，它们的结构揭示了HMCES如何还能协调B细胞中的其他末端连接活性。其他人报告说，在某些情况下，HMCES可以保护受损的单链DNA免受进一步降解。

此外，HMCES是唯一包含在细菌蛋白质YedK中保守结构域的人类蛋白质，该蛋白质参与大肠杆菌DNA的修复。这些发现表明，在进化过程中，类似HMCES的蛋白质获得了认识并适当应对基因组困扰的各种迹象。

“许多DNA修复蛋白都起源于古代。MCES的发现为这类蛋白增加了新的成员，表明哺乳动物细胞已经从细菌开始就已经有了修复策略，介导以生理学双链断裂修复机制（在本例中为CSR）加入DNA。”

“自然界已经清楚地找到了一种使用这种极其重要的蛋白质来促进许多生物体健康的方法。”

（生物通：万纹）

原文检索：

Vipul Shukla, Levon Halabelian, Sanjana Balagere, Daniela Samaniego-Castruita, Douglas E. Feldman,Cheryl H Arrowsmith, Anjana Rao, L. Aravind. HMCES functions in the alternative end-joining pathway of the DNA DSB repair during class switch recombination in B cells. Molecular Cell, 2019.