打破教条:触发细胞死亡的新机制 不依赖RIPK1激酶活性的细胞广泛凋亡

　　

RIPK1激酶活性一直被认为是驱动三种主要的细胞程序性死亡——细胞炎性坏死（pyroptosis，也称细胞焦亡），细胞凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）所必不可少的。圣裘德（St.Jude）儿童研究医院的科学家发现了一种新的、不依赖RIPK1激酶活性同样可以触发细胞广泛凋亡（PANoptosis）的独立机制，表明多种机制可以触发该过程。该发现今天在线发表在《实验医学杂志》上。

免疫系统通过三种主要的程序性细胞死亡机制来保护人体并清除受损的、疾病的、或不需要的细胞，这三种机制称为细胞炎性坏死（pyroptosis，也称细胞焦亡），细胞凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）。 Kanneganti的实验室将这些过程统称为PANoptosis（广泛凋亡）。

此前的研究已证明RIPK1激酶活性起着激活PANoptosis的细胞开关的作用。当细胞存活分子（例如TAK1）受到抑制时，RIPK1会触发这种细胞程序性死亡形式。 TAK1的功能对于保护人体免受各种细菌，病毒和其他物质的侵害至关重要。病原体已经进化出抑制TAK1的作用，从而逃避免疫反应。

研究人员开发了一个模型系统来研究这种现象。他们选择性阻断了巨噬细胞中TAK1和RIPK1激酶的功能，并使之暴露于微生物。尽管缺失RIPK1激酶功能，但细胞的反应就像免疫系统已被激活一样。

TAK1缺陷型巨噬细胞在TLR的启动下引发了炎症小体激活，还包括激活caspase-8和gasdermin D、以及将NLRP3和ASC募集到一种新的、不依赖RIPK1激酶活性的细胞死亡复合物中，并驱动了细胞炎性坏死和细胞凋亡。

研究人员惊讶地在TAK1缺陷的巨噬细胞中发现了由RIPK3-MLKL途径驱动的、功能完整且不依赖RIPK1激酶活性的坏死性凋亡。在体内，TAK1失活导致RIPK3–caspase-8信号轴驱动的髓系增殖和严重的败血症样综合征。

总体而言，研究突出了一种先前未知的、不依赖RIPK1激酶活性的触发炎症小体激活、细胞炎性坏死、细胞凋亡和坏死性凋亡——PANoptosis的途径，证明了即使RIPK1的激酶活性失活也可以触发PANoptosis。

St. Jude免疫学系成员Thirumala-Devi Kanneganti博士说：“我们的发现打破了原有的教条——即细胞死亡需要RIPK1激酶活性。。。结果表明，免疫系统认为TAK1功能的丧失是一种危险信号。。。这驱使PANoptosis发生强烈的炎症反应和细胞死亡，其目标是与感染作斗争。”

“我们首次强调了一种新的、不依赖RIPK1激酶活性的细胞死亡复合物可驱动PANoptosis。。。这种复合物的失调可能导致包括败血性休克在内的严重疾病。我们的工作突出了研究炎性细胞死亡的稳态分子机制的重要性。”

该发现有望为研发在增殖癌细胞中触发PANoptotic细胞自杀的药物提供了思路，帮助激活患者自身的免疫系统以攻击肿瘤细胞，也为开发保护患者免受败血性休克等炎性症状的药物提供思路。