Oct4并非诱导多能干细胞(iPSCs)必需的

从四种“山中因子”中去除转录因子会降低诱导干细胞产生的效率，但由此产生的细胞质量更高。如果这在成人细胞中起作用，将是iPS细胞临床应用的巨大进展。

　　

2006年，现任京都大学诱导多能干细胞研究与应用中心主任山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现了一种可以引导完全分化细胞回到多能干细胞状态的方法，此后，科学家们一直在用他的配方生产诱导多能干细胞。该方案依赖于过表达“山中因子”——四种转录因子：Oct4、Sox2、Klf4和cMyc（合称OSKM）。

虽然这项技术能够可靠地诱导出多能干细胞，但它可能会造成意想不到的影响，其中一些会导致细胞癌变。因此，研究人员一直在努力调整这一组“鸡尾酒”，以了解每一个因素的作用。Oct4被认为是四因子中最关键的一个，因为至少到这之前，还没有人能够不用Oct4而成功地构建出iPS细胞。

四年前，Hans Schöler实验室马克斯·普朗克分子生物医学研究所的研究生Sergiy Velychko和他的团队一直在研究Oct4在用小鼠胚胎成纤维细胞诱导产生iPS细胞中的作用。他用载体将编码Oct4的基因的各种突变引入他正在研究的细胞中，同时引入一个阴性对照基因。他震惊地发现，即使使用他的阴性对照，他也能够产生诱导多能干细胞。

Velychko的实验表明，仅用SKM（即Sox2、Klf4和cMyc）也能诱导出iPS细胞。“我们只是想发表这一观察结果，”Velychko说，但他知道他需要能重复实验，否则“论文评议人不会相信它。”

他和他的同事，包括实验室的资深科学家Guangming Wu，多次重复这项实验，用四种因子的不同组合的基因工程载体反复研究。不含Oct4的SKM组合能够以OSKM约30%的效率诱导细胞的多能性，但细胞质量较高——这意味着研究人员没有发现常见的脱靶表观遗传效应的迹象。研究人员在11月的《Cell Stem Cell》报告了他们的结果。

“效率并不是最重要的。效率意味着你能得到多少个克隆，”耶路撒冷希伯来大学干细胞研究员YossiBuganim解释说，他没有参与这项研究。如果细胞克隆质量低，分化细胞最终癌变的可能性就很大。

最后，研究小组采用了最终的试验，即四倍体胚胎补偿试验（tetraploid embryo complementation），在该试验中，iPS细胞与早期胚胎聚集在一起（胚胎本身无法单独形成一个完全功能的胚胎）。最后这些胚胎发育成小鼠幼崽，这意味着研究小组构建的iPS细胞能够成熟分化为动物的每一种细胞。

更重要的是，他们发现SKM-iPS细胞比OSKM-iPS细胞发育成正常小鼠幼崽的频率高20倍，这表明从重编程因子混合物中省略Oct4可以大大提高iPS细胞的多能性。Buganim提醒说，这一结果需要在人体细胞中得到验证。他的团队已经开发出了适用于小鼠细胞的iPSCs方法，但在人类细胞却无效。

山中本人对这一结果很感兴趣，他表示，他的团队肯定会在其他细胞类型，特别是“成人血细胞和皮肤成纤维细胞”中尝试这种方法。如果在成人细胞中起作用，这将是iPS细胞临床应用的巨大进展。”

奇怪的是为何之前没有人这样尝试过或者没有成功过呢？