Cell Reports两项研究为杀死癌细胞另辟蹊径

【字体: 时间:2019年12月30日 来源:生物通

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  Cell Reports接连发表两项研究,分别确定了某些类型癌症赖以生存的一系列特异性的酶,以及发现抑制钙离子到细胞动力室:线粒体的转移,可特异性地对癌细胞产生毒性。这些研究为选择性杀死癌细胞提供了新途径。

  

Cell Reports接连发表两项研究,分别确定了某些类型癌症赖以生存的一系列特异性的酶,以及发现抑制钙离子到细胞动力室:线粒体的转移,可特异性地对癌细胞产生毒性。这些研究为选择性杀死癌细胞提供了新途径。

在第一篇文章中,英国癌症研究院(ICR)的科学家们,对来自10种不同类型癌症的117份肿瘤样本,进行了大规模的遗传筛选——蛋白激酶组siRNA筛选,以鉴定对于不同形式的肿瘤所必不可少的激酶。这样,他们向着了解“为什么肿瘤细胞依赖于某些基因,以及使用称为激酶抑制剂的药物如何可能靶定癌症中的某些DNA突变”,迈出了第一步。

研究人员将来自这一遗传筛选的数据与DNA序列数据进行整合,他们发现,癌症相关基因(如RB1)的突变,可致使肿瘤细胞依赖于一组不同的激酶。抑制这些特异性的酶,可引起RB1突变细胞死亡,但是,没有这些癌症相关基因突变的细胞,则安然无恙。

研究人员确定了在肿瘤细胞中起作用的几千种其他激酶相关遗传依赖性。这一数据可以为确定新的抗癌药物靶标,提供重要的线索。

本文资深作者、ICR基因功能研究小组负责人Chris Lord博士说:“了解对于癌细胞中必不可少、但正常细胞并不需要的基因的清单,是肿瘤研究的一个根本目的。我们知道,与正常细胞相比,肿瘤细胞依赖于一组不同基因的活性,如果我们能够系统地鉴定这些基因,我们就可以开始设计更好的方法,治疗这种疾病。”

“蛋白激酶是可以用药物控制的,从而表明,我们可以针对我们所发现的许多特定癌症基因,开发药物。我们希望,这项工作能使药物发现过程更加简单,也有助于了解‘为什么癌细胞依赖于某些基因、而正常细胞则不依赖’的一些基本规则。通过将这些数据免费提供给科学界,我们也希望,这一信息可以被其他许多研究小组所使用,来确定新的靶标,以战胜癌症。”

第二篇文章中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现线粒体的钙依赖性是癌细胞的一种新特征。这种对“钙离子到线粒体的转移”产生的意想不到的依赖性,可使癌细胞生存。这些研究结果指出了一种全新的癌症药物靶点。

研究小组检测了所有类型的细胞,抑制线粒体的钙离子吸收,可诱导一种生物能量危机,重编程细胞的新陈代谢。癌细胞的一个标志是,重新设定自己的新陈代谢,即使当营养物是可得到的,以给癌细胞提供必需的构建模块进行分裂和生长。同样地,所有主要的肿瘤抑制基因和致癌基因都与代谢途径有关。

Foskett说:“因此,我们想知道,线粒体吸收的钙在癌细胞生存和代谢中发挥了什么作用。”利用乳腺癌和前列腺癌细胞系和转化成癌细胞的人成纤维细胞,研究小组发现,阻断钙从内质网到线粒体的转移,可减少ATP的生产,并诱导自噬,类似于在正常细胞中看到的。然而,他们也发现,虽然自噬对于正常细胞的生存来说是足够的,但它对于癌细胞是不足的。这些细胞以大规模死亡作为回应,而它们的正常相对物则存活。给细胞提供通常用于线粒体中的代谢底物,可修复抑制线粒体钙吸收的致命作用。Foskett解释说:“这表明,细胞死亡是由受损的生物能量引发的。”

抑制IP3R通道的活性,可强烈抑制小鼠的黑色素瘤肿瘤生长。研究小组证实,肿瘤生长的抑制是由于坏死所致的细胞死亡,这发生在肿瘤细胞分裂的时候。当线粒体不能吸收钙时,正常细胞没有死,因为当它们的新陈代谢受损时,它们的生长会变慢,从而避免了与细胞分裂相关的死亡,而癌细胞继续尝试生长和分裂,并因此遭受死亡。

Foskett说:“我们的研究结果,揭示出了癌细胞对于钙转移的一种根本的和意想不到的依赖性——钙通过IP3R通道转移到线粒体,使其生存。癌细胞内的线粒体依赖于钙。这种依赖性现在可以被认为是新的癌症治疗靶标。我们的研究表明,这种完全意想不到的药物靶标,可以促使开发出新的药物杀死癌细胞,特别是通过靶定内质网释放的钙离子和线粒体吸收的钙离子。现在面临的一个重大挑战是,找到能做到这一点的药物。”

(生物通)



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