Cell免疫学新成果:揭秘先天免疫系统的神秘第一步

【字体: 时间:2019年12月04日 来源:生物通

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  先天免疫系统被视为人体对抗入侵性病原体的最前沿战线。细胞有专门的受体,可以区分源自外源细胞的RNA(例如病原细菌和病毒)和“天然”自身的RNA。识别前者然后激活适当的免疫反应能消除入侵者。但是,这种检测模式的基础分子机制至今仍然不清楚。

  

德国慕尼黑大学的一组研究人员发现,先天性免疫应答的一种核心成分是通过两个短RNA激活的,这两个短RNA是由一种前体RNA分子通过位点特异性裂解而产生的,而且这两种衍生物都是由相同的酶催化得到的。

这一研究发现公布在11月27日Cell杂志上,由免疫学家Veit Hornung教授与LMU化学家Thomas Carell教授合作完成。

先天免疫系统被视为人体对抗入侵性病原体的最前沿战线。细胞有专门的受体,可以区分源自外源细胞的RNA(例如病原细菌和病毒)和“天然”自身的RNA。识别前者然后激活适当的免疫反应能消除入侵者。但是,这种检测模式的基础分子机制至今仍然不清楚。

Hornung教授与Carell教授领导的研究组发现,一种名为TLR8的受体的激活是由外源RNA降解产生的两个特定RNA片段的结合介导发生的,并且两种分解产物均由称为RNase T2的单一酶产生。

Hornung教授解释说:“早期的研究表明,外源RNA分子不能被整体识别,但是必须先切成较小的片段,然后才能被先天免疫系统识别。”

为了进一步探索识别过程,他和他的同事们删除了人体细胞模型中单个RNase的基因。然后分析每种RNase的丢失如何影响TLR8的激活,TLR8是已知的人类细胞中细菌RNA的重要传感器。

“在这种情况下,我们选择使用人体细胞模型,因为在小鼠中发现的受体被证明采用的是不同的方式起作用,”文章一作Wilhelm Greulich解释说。

研究小组发现,只有缺少RNase T2基因的细胞才无法触发TLR8介导的对细菌RNA的应答,这清楚地表明了该酶在受体激活中的核心作用。

值得注意的是,RNase T2在进化过程中一直高度保守。这种酶实际上存在于所有类型的生物中,结构在很大程度上保持不变。这种高度的保守性强烈表明其具有基本的细胞功能,并且该机制也可能在其他物种中起作用。

另外一位作者Mirko Wagner说:“我们采用了质谱法来鉴定RNaseT2切割RNA的特定产物。”这些数据表明,该酶优先切割特定核苷酸序列上的RNA分子,导致降解产物专门激活TLR8:尿苷和嘌呤终止RNA片段。 “从本质上讲,受体包含两个不同的口袋,激活时必须占据这些口袋,”Carell解释说。一个口袋可容纳尿苷,这种相互作用最终负责受体的激活。

但是,在生理环境中,激活取决于嘌呤终止RNA片段的预先结合(允许结合尿苷)。 Hornung说:“激活是一个两步过程,RNase T2提供了触发两个步骤的密钥。我们相信,在其进化过程中,受体已经适应了特异性识别这种酶的降解产物过程。”

(生物通)

原文标题:

TLR8 Is a Sensor of RNase T2 Degradation Products


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