两篇《柳叶刀》：外显子组测序可改善产前诊断

　　

根据权威医学杂志《The Lancet》（柳叶刀）上最新发表的两项研究，在产前诊断中增加全外显子组测序，可以改善胎儿的基因诊断，发现胎儿的结构异常。

超声波检查发现大约3%的妊娠存在胎儿异常，而后续的核型分析和染色体芯片分析发现，这些病例中大约三分之一存在异常核型，而另外6%存在与疾病相关的拷贝数变异。

最近的两项研究致力于了解，产前的全外显子组测序是否能够改善胎儿的基因诊断。两组研究人员对父母-胎儿开展了家系外显子组测序，并得出了相似的结论：增加测序有望从8-12%的胎儿中发现临床上有意义的变异。

哥伦比亚大学基因组医学研究所的Ronald Wapner表示：“根据我们的研究结果，全外显子组测序可作为标准的产前基因检测的补充，有望通过明确的诊断来改善遗传病患儿的围产期护理，并缓解父母的恐惧。”

在他们的前瞻性队列研究中，Wapner及其同事对234个家系开展全外显子组测序，这些胎儿有正常的核型和染色体芯片结果，但超声波检查发现结构异常。之后，他们筛查测序数据，以寻找致病变异。

研究人员报告称，在这234个胎儿中，有24个胎儿被发现带有致病性或可能致病性的遗传变异，诊断率达到10%。其中，63%的变异是新生突变，不过有3例是常染色体显性突变，从未确诊的父母那里遗传得到。

他们认为，在胎儿出现异常的情况下，若使用核型检测和染色体芯片无法确定其原因，那么全外显子组测序可以带来临床相关的信息，协助医生管理妊娠。随着更多变异的发现，这种方法有望在未来进一步提高诊断率。

无独有偶，英国的研究人员也开展了一项前瞻性队列研究，对596个家族的外显子组开展了测序。这些胎儿存在结构异常，但非整倍体或拷贝数变异CNV检测结果为阴性。之后，他们评估了184个与发育障碍相关的基因，以鉴定321个变异。

研究人员发现，52个（8.5%）胎儿存在与结构异常相关的致病性或可能致病性的变异。他们还指出，另外20多个胎儿带有遗传变异，不过无法诊断，需要额外的临床和分子检测。若将这些变异包含在内，则可以将诊断率提高到12.5%。

两个研究小组补充说，他们的诊断率随着胎儿结构异常的数量而发生变化。对于存在多处异常的胎儿，Wapner团队的诊断率为19%，英国团队为15.4%。此外，诊断率也随着异常发生的部位而变化，如骨骼异常的胎儿诊断率更高。（生物通 薄荷）

原文检索

Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study

Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study