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跳动的脉搏
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《Nature》2月最受关注的五篇论文
【字体： 大 中 小 】 时间：2019年02月19日 来源：生物通
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“我们经常提到一些人‘基础代谢高’，他们似乎可以为所欲为地吃想吃的食物而不增加体重，而其他人则不得不与肥胖作斗争。我们发现一些细胞本来以免疫功能闻名，结果它们在代谢选择中也扮演着重要角色。”
英国著名杂志《Nature》周刊是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。近期《Nature》下载论文最多的十篇文章（2018年1月19日 ～ 2019年2月18日）：
Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease
麻省总医院的一个研究小组已经确定了饮食代谢中一个重要的检查点，小肠的一组细胞减缓了新陈代谢，增加了以脂肪形式的储存，阻碍了能量迅速转化。
Nature杂志发表的一篇报告称，缺乏这些细胞的小鼠食用高脂肪和高糖食物，却不会出现肥胖、糖尿病、高血压和心脏病等症状。
“在你进食后，你的身体将能量转化为热量并迅速燃烧，另一方面也可以将食物转化为脂肪并储存起来以供日后使用，”论文通讯作者、麻省总医院系统生物学中心的Filip Swirski博士说。“我们经常提到一些人‘基础代谢高’，他们似乎可以为所欲为地吃想吃的食物而不增加体重，而其他人则不得不与肥胖作斗争。我们发现一些细胞本来以免疫功能闻名，结果它们在代谢选择中也扮演着重要角色。”
研究小组聚焦于一种名为整合素β7（integrin β7）的蛋白质，这种蛋白已知能将免疫细胞直接导入肠道，以前并没有报道称其与新陈代谢有何关联。研究小组最初发现，缺乏integrin β7基因的小鼠即使吃了更多食物，与对照组小鼠同等活跃，它们的体重增加相等。代谢测试表明，β7阴性小鼠将更多食物转化为了热量，表明它们的基础代谢水平更高。与对照组相比，它们的棕色脂肪燃烧了更多葡萄糖，葡萄糖耐受性更强，甘油三酯水平更低，脂肪耐受性良好。
为了研究这些益处在诱发代谢综合征的条件下是否也持续存在，他们给β7阴性小鼠和对照组小鼠同时喂食高脂肪、高糖和高钠盐食物，β7阴性小鼠仍然苗条、耐葡萄糖，未出现高血压或其他高脂肪饮食典型后果，而对照组小鼠变得肥胖、血压升高、糖耐量降低。
在基因编辑小鼠模型中的研究发现，阻断骨髓（免疫细胞的源头）β7表达，可以维持高胆固醇饮食条件下动物体内脂质水平正常。β7阴性骨髓排出的胆固醇更多，葡萄糖耐受性提高、动脉斑块和其他心血管危险指数发生率较低。
于是，研究人员着手寻找β7影响的代谢相关细胞。他们在小肠内壁的一组T细胞中发现β7表达量最高。虽然β7可引导几种免疫细胞进入肠道，但只有这些上皮内T细胞似乎能调节代谢系统。Swirski课题组发现这些细胞降低了GLP-1蛋白水平，这种蛋白通常通过刺激胰岛素分泌和葡萄糖摄取来增加新陈代谢。
《Nature》为什么有的人喝水都胖？缺少一种肠道免疫细胞，大吃大喝也不会肥！
De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15
IL-2是一种有效的抗癌药物，也是治疗其他自身免疫性疾病的有效药物，但其毒性副作用限制了其临床应用。
Nature杂志的一篇论文中，研究者们报告说，利用计算机程序设计出来的一种蛋白质在动物模型中与自然产生的IL-2拥有同样的抗癌能力，却不会引发有害的副作用。
研究人员说，这项成果为设计具有治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的蛋白质药物开辟了新途径。
新蛋白被命名为Neo-2/15，因为除了可以模仿IL-2，它还可以模仿另一种白细胞介素IL-15的作用，后者也是一种可能的抗癌免疫疗法。
“人们已经花费了30年，试图改变IL-2使其更安全、更有效，但由于自然生成的蛋白质往往不稳定，证明很难做到，”文章主要作者生物化学家Adriano Silva博士说。“Neo-2/15非常小、非常稳定。我们从零开始设计它，我们了解它的所有部分，并可以继续改进它使其更加稳定和活跃。”
“Neo-2/15具有至少与天然IL-2一样好或更好的治疗特性，但在计算上它的毒性要小得多，”另一位主要作者内科医生和生物化学家Umut Ulge说。
Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells
免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地，其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原，难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点，提高免疫治疗效果。
中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发现，RNA m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答新机制，相关研究成果在2月7日在线发表于Nature杂志。
m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型，负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。
韩大力及其合作者发现，RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠，Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。进一步研究表明，体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的交叉激活。
结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现，多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别，进而促进其翻译效率。同时，使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型DC细胞的交叉呈递能力。
研究人员进一步在其小鼠肿瘤模型中发现，Ythdf1敲除小鼠携带的肿瘤中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断疗法在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致：肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。
这项研究具有广阔的临床应用价值，YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。
Lhx2/Ldb1-dependent multi-chromosomal compartments regulate singular olfactory receptor transcription
人类的鼻子可以区分一万亿种不同的气味，这是一项非凡的能力，科学家们预测这需要1000万个专门的神经细胞（神经元），以及400多个特殊的基因家族。但是这些基因和神经元如何协同工作，每个神经元如何能精确选择激活数百个特殊基因中的一个，才能鉴别特定的气味呢？这是一个长期以来令科学家们困惑不解的问题。
哥伦比亚大学的一项小鼠研究发现了其中惊人的奥秘：基因组可以通过三维空间重新排列，协调每个神经元中这些基因的调控，从而产生生物多样性，检测到这许许多多种的气味。
文章通讯作者，哥伦比亚大学首席研究员Stavros Lomvardas博士说，“通过今天的研究，我们发现了一种基因组机制——有限数量的基因可以帮助区分几乎无限数量的气味。”
嗅觉受体神经元，帮我们识别气味，检测气味浓度，判断气味是否有毒。尽管每个神经元都包含有400个专门的嗅觉受体基因，但每个神经元中只有一个基因是活跃。而且更加令人困惑的是：活跃的基因随机选择，与神经元之间的差别并不相同。
这种不寻常的基因活性模式被称为“one gene per neuron”规则，这是许多科学家的研究重点，其中也包括Lomvardas博士。
“在小鼠体内，嗅觉受体基因散布在基因组中的约60个不同的位置上，而是是在相距很远的不同染色体上，”文章一作，Kevin Monahan博士说。小鼠大约有1,000个嗅觉受体基因，是人类的两倍还要多，因此嗅觉可能更加灵敏。
Excised linear introns regulate growth in yeast
Introns are mediators of cell response to starvation
一直以来，科学家们对许多真核蛋白编码基因中散布的没有明显生物学功能的非编码DNA片段到底起什么作用感到困惑。这些被称为内含子的序列通常在转录和翻译的时候，从它们的原始序列剪接出来并在蛋白质产生之前迅速被破坏。
Nature杂志上发表的两项最新研究意外发现了内含子的新作用（至少在酵母中）——许多内含子在剪接后很长一段时间都滞留在细胞中，并且在压力条件下调节细胞生长过程中扮演了重要角色。
伦敦大学学院的遗传学家Jürg Bähler（未参与该项研究）评论说：“这让人非常惊讶和兴奋，像内含子这种通常被认为是废物的东西在饥饿等某些生理条件下，竟然可以起到如此巨大的调节作用。”
自1977年内含子被发现以来，针对它们为什么存在，科学家们已经提出了几种理论，例如，内含子可能可以通过延迟将DNA转化为蛋白质所需的时间，发挥调节基因表达的作用。内含子还帮助选择性剪接，这是一种允许核糖体从单个基因组装多种不同蛋白质的过程。但是，人们还是认为内含子没有多大用处，加拿大谢布克大学的遗传学家Sherif Abou Elela说。
（生物通）
