最熟悉的陌生人，Nature Medicine解锁p53新“姿势”

UW团队发现了常见癌症途径的关键因子，这一发现可以解锁新疗法

　　

生物通报道：很早之前，科学家们就知道蛋白质p53发生突变是造成许多不同类型癌症发病的关键因素。从1979年发现至今，p53已经历经40多年的岁月，40年说长不长说短不短，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变，关于p53的文章层出不穷，每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现，p53仍是我们最熟悉的陌生人。

近日威斯康星大学麦迪逊分校Richard A. Anderson领导的研究小组报告发现了其中一种意想不到的关键蛋白调节因子，这打开了新的大门，研究人员认为进一步可以针对它研发新的药物。

这一研究成果公布在3月18日的Nature Medicine杂志上。

“p53和两面神Janus一样，有两张脸，”Anderson说，Janus是罗马神话中的门神，他有前后两张脸，知过去将来，“p53基因是癌症中最常见的突变基因，当突变时，它会由原来的抑癌因子变成驱动大多数癌症的致癌因子。”

一般来说，p53蛋白质是“基因组的守护者”，能在人体受紫外线辐射，化学物质或其他手段破坏DNA的时候修复DNA，防止肿瘤生长。然而，当它发生突变时，这种蛋白就会变得比未突变前更加稳定，在细胞核积聚中并导致癌症发生。

在最新研究中，研究人员发现了一种促进这种稳定性的罪魁祸首——一种名为PIPK1-α的酶及其脂质信使，称为PIP2，后者似乎是p53的主要调节因子。

威斯康星州的研究小组指出，当细胞受到压力时，无论是通过DNA损伤还是其他方式，这种酶都会与p53结合，产生PIP2，PIP2再结合在p53上，促进p53与小热休克蛋白分子之间的相互作用。这样就可以稳定蛋白质复合物，为癌症奠定基础。

“小热休克蛋白真的很擅长稳定蛋白质，”华盛顿大学医学与公共卫生学院的医学教授，热休克蛋白专家 Cryns说，“在这项研究中，它们与突变型p53结合有助于促进癌症”

在这项新研究中，研究人员还发现当PIP2酶途径被破坏时，突变p53不会就不会再积累。

“如果你能消除突变p53，就有可能消除由p53驱动的癌症，”Anderson说。

研究人员正在积极寻找PIPK1-α酶的抑制剂，“尽管p53是癌症中最常见的突变基因之一，但我们仍然没有任何专门针对p53的药物，”Cryns说，“发现这种新分子复合物，就能利用多种不同的方法来靶向p53进行破坏，包括阻断激酶或其他与p53结合的分子。”

Anderson还补充说，这一研究结果还有些令人费解，因为催化酶和PIP2通常是在细胞膜中最常见，而不是在细胞核内，突变p53则是在细胞核中发挥作用。

“这种通路很奇怪，”他说，“脂质应该在膜中，而不是在膜隔室中。”

原文链接：

https://uwmadison.box.com/v/cancer-pathway