Cell杂志最受关注的八篇文章（3月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前五名下载论文为：

Regulation of microRNA machinery and development by interspecies s-nitrosylation. Cell

发表在Cell杂志上的一项研究描述了一种“种间交流”形式：细菌分泌一种特定分子（一氧化氮）使它们得以与宿主DNA进行交流，甚至控制。研究表明，二者之间的交流可能广泛地影响人类健康。

凯瑟西储大学医学院、克利夫兰医学中心和哈佛大学医学院的研究人员跟踪线虫肠道细菌分泌的一氧化氮，这些一氧化氮附着在数千种宿主蛋白上，完全改变了线虫调节自身基因表达的能力。研究首次表明，肠道细菌渗透了哺乳动物（包括人类）普遍存在的一氧化氮网络。

一氧化氮附着在人类蛋白的过程被称为S-亚硝基化（S-nitrosylation），该过程的破坏与诸如阿尔兹海默症、帕金森症、哮喘、糖尿病、心脏病和癌症等疾病存在广泛关联。

这项研究证明，一氧化氮是肠道细菌与哺乳动物宿主交流的一般机制。先前的研究主要集中在细菌分泌的稀有分子上，而新发现类似于发现了一种跨物种交流的新化学语言。

文章通讯作者、凯瑟西储大学医学院转化分子医学研究所主任Jonathan Stamler博士说：“肠道有着巨大的复杂性，许多研究人员正在寻找一种可能影响人类健康细菌产生的下一种不同寻常的物质。”肠道内平均有数以万亿计的细菌，Stamler认为应该存在一种细菌通用语言。“肠道细菌的巨大数量及其与宿主的关系预示着这可能是一种我们人类能够识别的交流方式。”

研究人员通过喂发育中的线虫吃一氧化氮生产细菌，然后选择了一种非常重要的蛋白质——Argonaute蛋白（ALG-1），这种蛋白在线虫和人类之间高度保守，它能沉默不必要的基因，包括对发育至关重要的基因。当附着在ALG-1上的细菌分泌一氧化氮时，线虫生殖器官发育畸形并死亡，过多的一氧化氮控制线虫的基因沉默蛋白，损害健康发育。

“实际上，动物不会让这种情况发生，”Stamler说。相反，作者推测，实验室环境之外的哺乳动物宿主可以不断适应变化的一氧化氮水平。“线虫也会采取停止食用制造一氧化氮的细菌，或食用更多的其他几乎不产一氧化氮的细菌，或者换个居住环境等等。同样的道理，我们人类的微生物群产生过多的一氧化氮也可能导致胎儿疾病或发育问题。”

包括这项研究在内，越来越多证据证明生活在肠道中的细菌（由饮食和环境决定）对哺乳动物健康有着巨大影响。

Stamler设想，一氧化氮可能是操纵这种共生关系的纽带。正如益生菌被设计用来改善消化，给人的肠道接种改善一氧化氮信号的细菌也可能具有重大治疗潜力。

虽然一氧化氮和S-亚硝基化可能是广泛影响健康的跨物种通讯的一般模式，但还需要进一步验证：一氧化氮是唯一的化学通讯途径吗？“我们基本找到了一个新沟通策略，仍有机会找到其他的，”Stamler说。

Regional Activation of Myosin II in Cancer Cells Drives Tumor Progression via a Secretory Cross-Talk with the Immune Microenvironment

伦敦玛丽女王大学的研究人员近日发现，黑色素瘤细胞释放出的一些分子能够对免疫细胞进行重编程，以帮助癌症扩散。通过药物来靶向这些分子，有望阻止这种侵袭性皮肤癌在治疗后复发。

通讯作者、伦敦玛丽女王大学的Vicky Sanz-Moreno教授解释说：“这项研究强调了癌细胞如何影响周围环境，以帮助其生长和扩散。以那些改变免疫系统的化学物质为靶点来开发治疗方案，有望阻止疾病的扩散。”

癌症之所以可怕，是因为癌细胞能够越过重重障碍，转移到身体的其他部位。据统计，大约90%的癌症相关死亡都是由原发肿瘤细胞转移到其他部位导致的。为了离开原发肿瘤，癌细胞采用不同的迁移模式进行播散。

于是，研究人员采集了人和小鼠的肿瘤样本。他们对侵袭性黑色素瘤边缘的细胞进行观察，以研究它们产生的II型肌球蛋白（Myosin II）有何作用。这种蛋白出现在许多不同类型的细胞中，作用是帮助细胞在体内移动。

Cell：皮肤癌细胞如何劫持免疫系统并扩散

An NAD+ Phosphorylase Toxin Triggers Mycobacterium tuberculosis Cell Death

结核分枝杆菌的基因组有80个所谓的毒素-抗毒素（TA）系统，这是一组密切相关的基因，编码毒性蛋白和抗毒素（一种毒素中和解毒剂）。

当细菌正常生长时，抗毒素的存在会阻止毒素活性。但在缺乏营养等压力条件下，特殊的酶会迅速降解抗毒素分子，这可以激活细胞中的毒素蛋白，减缓细菌的生长，使它们能够在压力环境中生存。

研究人员发现这种特殊的TA系统具有令人惊讶的特殊作用——在没有抗毒素的情况下，毒素会杀死细菌。由于该系统具有治疗疾病的潜力，来自EMBL 图卢兹大学，以及伦敦Crick研究所的研究人员联合起来详细的研究了TA系统。

“我们的目的是查看TA系统的结构，进而尝试理解甚至操纵它，”负责该项目的EMBL科学家Annabel Parret说。

研究人员在八个月内解析了这一系统的高分辨率结构，揭示了一个大型紧凑系统，具有双环形状。“它看起来像一颗钻石，非常稳定，”Matthias Wilmanns说。这种结构类似于霍乱和白喉的毒素（在过去100年内有成千上万人死于这些流行病）。

对结构的了解帮助研究人员进一步分析了该系统的生物化学机理，他们通过跨学科方法，发现了TA系统的行动模式细节：当毒素从其解毒剂中解离时，它会被激活并开始降解称为NAD +分子的基本细胞代谢物。这种“自杀”活动最终导致所有细菌细胞死亡。为什么细菌有这样的自杀系统令人费解，但毫无疑问这可以被开发作为药物靶点。

Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae

中国科学技术大学生命科学与医学部薛天教授研究组与美国马萨诸塞州州立大学医学院（University of Massachusetts Medical School）韩纲教授研究组合作，结合视觉神经生物医学与创新纳米技术，首次实现动物裸眼红外光感知和红外图像视觉能力。

Identification and Functional Analysis of the Pre-piRNA 3′ Trimmer in Silkworms

：“跳跃基因”（又称转座子）是可以在基因组中四处移动的DNA小片段。它们可以破坏宿主基因，与癌症和其他一些疾病有关联。因此，生物体需要控制它们，尤其是在生成动物精子和卵子的生殖细胞中，以确保后代基因组的完整性。

这项任务是由生殖细胞中一类叫做piRNAs（PIWI-interacting RNA）的小RNA分子来完成。piRNA的长度约为24-30个核苷酸（nt），其抑制了跳跃基因表达。人们认为piRNAs是通过修剪较长的前体：pre-piRNAs的一端至最终的长度而变成熟的。但却一直都不清楚负责这一修剪过程的酶。

来自东京大学的一个研究小组鉴别出了一种叫做“Trimmer”酶，其参与生成了保护生殖细胞基因组免遭不必要遗传重写的一类小RNA。

东京大学分子与细胞生物科学研究所的助理研究员Natsuko Izumi和教授Yukihide Tomari及同事们，鉴别出了从前未知的一种核糖核酸酶是蚕卵巢细胞中的修剪蛋白“Trimmer”。

他们的数据显示，Trimmer并非单独行动，还需要一种PIWI相关蛋白：Papi一起来修剪pre-piRNAs的末端。并且，他们证实修剪pre-piRNAs对于piRNAs功能极为重要，并有可能发生在线粒体的表面。

CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification

CRISPR-Cas9的出现彻底改变了基因组编辑和基因组的功能研究。然而，一系列问题也在阻碍Cas9的广泛应用。众所周知，Cas9始终保持开启状态，这会导致脱靶效应。如果日后应用于体内治疗，它很难实现细胞或组织特异性。此外，它无法与其他蛋白轻松融合。

为此，加州大学伯克利分校的David Savage及其同事利用环状变换（circular permutation）的方法来改造Cas9，以便更好地控制其活性，并为融合蛋白创建更好的支架。环状变换可看成用蛋白接头将原来的N端和C端连在一起，然后在另一处产生新开口。这种“乾坤大挪移”可改变蛋白质的稳定性、底物特异性、酶反应速率等。

经过这番改造，研究人员发现了四种Cas9-CP变体（CP199、CP1029、CP1249、CP1282），其活性为野生型的80%或以上。这些结果表明，Cas9经过环状变换，能够产生DNA结合和切割活性与野生型相当的新型蛋白质。

（生物通）