北师大PNAS揭示脑胶质瘤基因组不稳定性

【字体: 时间:2019年03月26日 来源:北师大

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  此文基于胶质瘤转录组数据库首次发现并建立了CDC20-M共表达模块,CDC20-M在胶质瘤的基因组不稳定性检测、预后评估及治疗靶点筛选上具有重要意义。

  

2019年3月15日,北京师范大学樊小龙教授团队与来自首都医科大学附属北京天坛医院、北京市神经外科研究所的江涛教授团队及天津医科大学康春生教授团队合作,在美国科学院院刊(PNAS)在线发表题为“Elevated signature of a gene module coexpressed with CDC20 marks genomic instability in glioma”的文章(DOI:10.1073/pnas.1814060116),此文基于胶质瘤转录组数据库首次发现并建立了CDC20-M共表达模块,CDC20-M在胶质瘤的基因组不稳定性检测、预后评估及治疗靶点筛选上具有重要意义。

北京师范大学生命科学学院博士生张韵秋为第一作者。北京师范大学樊小龙教授、首都医科大学江涛教授与天津医科大学康春生教授为共同通讯作者。

包括胶质瘤在内的许多肿瘤的进展由基因组不稳定性驱动,使得肿瘤持续产生新的遗传学变异,直接导致肿瘤的异质性及对放化疗的耐受。在传统治疗模式下,携带不稳定基因组的肿瘤预后普遍较差,但同时基因组不稳定性也有望被转化为治疗靶点。在基因组不稳定性的肿瘤中诱导基因组损伤,有望应用合成致死原理建立新的化疗方案。

胶质母细胞瘤存在样本间和样本内的细胞学及遗传学高度异质性,携带大量基因组不稳定性特征事件的胶质母细胞瘤普遍具有更差的预后。虽然已经有很多关于胶质瘤中基因组不稳定性的产生及影响的研究,但对在大部分胶质瘤中导致其基因组不稳定性发生的原因机制以及临床诊断标志物的研究还非常少。建立一个稳定的胶质瘤基因组不稳定性评估检测手段对于病人的预后评估及后续的药物靶向治疗具有重要临床意义。

樊小龙教授团队与江涛教授团队及康春生教授团队合作,在来自不同国家的胶质瘤样本的转录组数据库中,筛选了与调节神经干/祖细胞发育及在染色体不稳定性中具有已知重要作用的基因共表达的基因模块,发现CDC20-M基因共表达模块成员参与调控细胞增殖的主要环节,并呈现进化和器官发育两个层次的保守型,特异高表达于发育早期阶段具有干细胞或祖细胞特征的细胞群。在来自不同国家地区的1300多例胶质瘤病人数据库中CDC20-M均能独立稳定的进行极差生存期预测,在预后分析中优于现有多数经典预后标志物。无论在何种形态学亚型或分子亚型内部,CDC20-M高表达均能代表极差的预后。CDC20-M高表达的胶质瘤具有以下特征:更快的增殖能力、更严重的染色体分离异常及染色体不稳定性事件、更多的基因序列变异、更严重的DNA复制压力应激反应及更活跃的DNA损伤修复。CDC20-M的核心成员于部分胶质瘤的基因组中高频扩增、突变。针对其核心成员AURKA的靶向药MLN8237能有效抑制高表达CDC20-M的胶质瘤细胞于免疫缺陷小鼠大脑中的生长,并延长小鼠的生存期。

该分型系统的建立对于胶质瘤的临床诊断、风险评估具有重要的指导意义,并为后续特异性治疗靶点的临床应用奠定了基础。

原文标题:

Elevated signature of a gene module coexpressed with CDC20 marks genomic instability in glioma

https://www.pnas.org/content/early/2019/03/14/1814060116



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