Nature子刊:当神经元变形了,抗抑郁药就没用了

【字体: 时间:2019年03月28日 来源:生物通

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  选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治疗严重抑郁症(MDD)的常用处方药。但科学家仍然不明白,为什么将近30% MDD患者治疗无效。

  

现在,Salk研究所的科学家们发现抗SSRIs患者的神经元生长模式有差异。这项研究发表在3月22日的Molecular Psychiatry,对抑郁症以及其他精神疾病的脑内血清素(又称5-羟色胺)系统异常都有指导意义。

“这篇论文,连同我们最近发表的另一篇文章,不仅提供了对这种常见疗法的新见解,而且为一些患者提供了备选药物,如含血清素的拮抗剂,”文章通讯作者Rusty Gage教授说道。

抑郁症的原因尚不清楚,科学家认为,这种疾病部分与大脑内血清素回路有关。因此,SSRIs才能增加神经元连接处的神经递质水平,帮助许多被诊断为抑郁症的人缓解症状。然而,为什么有些人对SSRIs没反应?这一机制仍然是个迷。解开SSRI抵抗谜团是一个不小的挑战,因为涉及30万个神经元,而这些神经元使用血清素这种神经递质在大脑内1000亿个神经元之间进行交流。

最近,科学家想出在实验室中生产这些血清素神经元来克服障碍。

先前他们在Molecular Psychiatry上发表的论文表明,SSRI无反应者的血清素受体增加,这使得神经元对血清素的反应变得高度活跃。

文章作者(左起):Amy Le、Kelly Heard、Rusty Gage、Krishna Vadodaria和Carol Marchetto

“我们想知道,与应答者相比,SSRI无应答者的血清素生化、基因表达和神经回路是否发生了改变,”新论文的第一作者Krishna Vadodaria说。“使用来自MDD患者的神经元,我们比较了SSRI应答者和无应答者之间的区别,并发现了新的表现。”

这是一项包括800名MDD患者的大规模临床研究,研究人员从中选择了最极端的病例:服用SSRIs立即有明显改善和服药后没发现任何效果。研究人员从这些患者身上采集皮肤样本,并将这些细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSCs),以产生血清素能神经元。

科学家们研究了患者的血清素能神经元中的血清素靶点,包括制造血清素的酶、运输血清素的蛋白和分解血清素的酶,然而,各组间生化相互作用没有发现任何差异。相反,研究人员观察到,不同反应患者,神经元形状明显不同。

SSRI无应答者的神经元投射更长。基因分析显示,SSRI无应答者参与神经回路形成的关键基因(原钙粘蛋白PCDHA6和PCDHA8)水平较低。当研究人员敲低血清素能神经元的这些基因后(模仿观察到的低基因水平),这些神经元表现出了与SSRI无应答者同样的异常长投射。

这些异常特征可能导致大脑某些区域的神经元通讯过多,而其他区域的神经通讯不足,从而解释了为什么SSRIs不能总是起效。

下一步是检查原钙黏蛋白基因,以更好地了解对治疗无效的患者的遗传学。

赛业生物提供基因敲除细胞株服务

原文检索:Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons

(生物通:伍松)

 

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