Cell Stem Cell八大热点文章（3月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自创刊以来就倍受关注，影响因子迅速提升，从0一冲至16.826，又达到了23.394。其中最受关注的文章包括：

Cholesterol Metabolism Is a Druggable Axis that Independently Regulates Tau and Amyloid-β in iPSC-Derived Alzheimer’s Disease Neurons

一篇新的研究，发表在Cell Stem Cell杂志上，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员荷兰的同事们合作，专注于替代治疗目标：tau。

利用AD患者的诱导多能干细胞（iPSc）来源的神经元，研究表明胆固醇酯（CE）——细胞内过剩的胆固醇储存物——能成为tau的调节物。重要的是，通过对1600多种食品和药物管理局批准的药物进行筛选，他们发现低剂量的抗艾滋病药物efavirenz通过激活神经元酶“CYP46A1”降低了CE，从而降低了AD患者神经元中的tau。

iPSc来源于皮肤细胞，这些细胞被重新编程回到胚胎样多能干状态，然后被诱导分化为一种特定类型的细胞，在该研究中分化出的是神经元。

“我们的研究结果表明，CE对tau起作用，这意味着更多的选择和新治疗干预的可能性，”该文章的通讯作者，细胞和分子医学系杰出教授和桑福德再生医学联合会科学主任， Lawrence S.B. Goldstein博士说。“鉴定出CYP46A1-CE-tau途径意味着我们有一个药物靶点，并且在早期的AD中有一个潜在的治疗途径。”
 
AD的病因尚不完全清楚或了解，涉及遗传学和环境因素。有证据表明，易患AD的原因可能是胆固醇代谢改变，胆固醇代谢是人类大脑的主要组成部分。虽然大脑仅占人体总体重的2%，但它含有人体胆固醇的20%。胆固醇是细胞结构和功能的重要组成部分。

当大脑中健康的胆固醇代谢发生改变时，会产生一些后果，其中包括调节tau的CE的累积。tau的积累和聚集与AD的发展密切相关。在健康的脑细胞中，tau蛋白有助于形成微管，作为运输营养物质所需的分子通道。在AD患者的大脑中，tau蛋白形成称为神经纤维缠结的异常聚集物，导致神经元功能紊乱并死亡。

研究人员还证实了先前的报道，降低CE可防止淀粉样蛋白的形成。淀粉样蛋白前体蛋白（APP）在大脑中高水平产生，用于多种神经功能。Aβ斑块含有大量异常的APP片段。在一个健康的大脑中，这些片段被分解和消除。在AD患者大脑中，它们积聚成不溶性斑块，被认为是导致神经元功能紊乱和死亡的原因。

Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

科学家们发现，周期性的长时间禁食不仅对免疫系统损伤（化疗的主要副作用）有保护作用，而且还能诱导免疫系统再生，令休眠的干细胞开始更新。这是人们首次发现，天然干涉手段能够激活干细胞，促进器官或系统的再生。

研究人员通过小鼠实验和1期临床试验发现，长时间不进食会显著降低白细胞数。进一步研究显示，小鼠周期性禁食“触动了一个再生开关”，改变了造血干细胞的信号通路。造血干细胞负责生成血液和免疫系统的细胞。

这项研究将有望帮助那些正在接受化疗或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究团队正在研究，禁食的干细胞再生效果，是否也能在免疫系统之外起作用。

In vitro expansion of primary human hepatocytes with efficient liver repopulation capacity

肝脏疾病严重威胁人类的生命健康。目前对于终末期肝脏疾病和急性肝衰竭最有效的治疗手段是原位肝器官移植，鉴于供体肝源的短缺和昂贵的治疗费用，细胞治疗和干细胞技术促使研究者逐渐尝试使用人原代肝细胞与类肝细胞替代肝器官移植治疗肝脏疾病。然而，体外培养人原代肝细胞极其困难，一直都是领域里想要突破的难题。

来自同济大学医学院、中国科学院上海生化和细胞研究所的研究人员建立了一整套全新的人肝细胞体外培养系统，将之前不能培养人原代肝细胞实现了体外高达10000倍的扩增，有效地解决了人肝实质细胞的来源问题，将为体外肝脏疾病的模型构建和药物筛选提供了理想的研究系统。

Systematic Identification of Culture Conditions for Induction and Maintenance of Naive Human Pluripotency

多年来，研究人员和患者一直都希望，胚胎干细胞（ESCs）——可形成体内几乎任何类型的细胞——能给许多疾病提供见解，甚至被用来治疗疾病。

但是，因为无法将来自小鼠ESC的研究和工具转移到人类研究，因此使这方面的进展受到限制，在某种程度上是因为人类胚胎干细胞是“始发态（primed）”的，塑性略微低于小鼠细胞。

最近，美国Whitehead生物医学研究所Rudolf Jaenisch实验室的科学家Thorold Theunissen、Benjamin Powell和Haoyi Wang，发现了如何操控和维持人类ESCs，使其处于一种类似小鼠ESCs的“原态”或基础多能状态，而无需使用任何重编程因子。

hESC-Derived Thalamic Organoids Form Reciprocal Projections When Fused with Cortical Organoids

自耶鲁大学的研究人员近日在实验室培养皿中模拟了两种大脑结构以及它们之间的相互作用，为揭示神经精神疾病的起因带来了曙光。

耶鲁大学遗传学副教授In-Hyun Park及其团队创造了大脑中丘脑的类器官，丘脑是整合感觉信息并将之传递给大脑不同部位的重要集成器。研究人员通过干细胞创造了类器官以模拟大脑的不同区域并评估它们的功能。研究人员对丘脑感兴趣是因为有几种精神疾病和丘脑有关系。

研究人员随后将这种丘脑类器官与大脑另一个部位——额皮质的类器官融合在一起，额皮质具有更高级的认知功能。“现在我们正在尝试使用这种类丘脑去研究癫痫、自闭症、精神分裂症甚至是抑郁症。许多患这些疾病的人的额皮质和丘脑之间的联系存在缺陷，同时丘脑的微观结构也发生了改变。”

Stem Cell Therapies for Treating Diabetes: Progress and Remaining Challenges

一个世纪以前，1型糖尿病意味着死刑。现在，它只是日常病。著名国际期刊《Cell Stem Cell》刊登了一篇综述，这篇综述阐述了干细胞治疗糖尿病的关键技术和核心问题。

在过去的20年中，人们一直在共同努力研究诱导移植耐受性的策略，其中策略之一就是：构建供者-受体造血嵌合体。供体免疫细胞的存在，将培养受体免疫细胞接受供体来源的细胞作为自身细胞，从而防止移植排斥。这种方法的一个挑战是混合嵌合状态的不稳定性，导致宿主或供体免疫系统失衡而被一方主导并接管。当供体细胞占优势时，移植物抗宿主病的风险就很高；当受体细胞占上风时，对供体的耐受性往往会丧失。另一种策略是：用过继细胞疗法促进Tregs功能。过继性Treg治疗的一个挑战是，大量的可对供体反应的效应T细胞可以压倒Treg介导的抑制。用Tregs控制排斥反应，需要减少受体体内针对供体产生反应的T细胞。不断有新的临床前结果表明，Treg细胞治疗可以稳定造血嵌合体，因此，这两种疗法有可能协同作用，以实现更可靠和持久的耐受性。

Treg细胞治疗提供了许多有吸引力的特点，关乎效应T细胞对主要抗原特异性反应的调节。例如，Tregs通过‘关联抑制’和‘传染性耐受’来控制不希望的免疫反应。在关联抑制中，由一个抗原激活的Tregs可以抑制在同一组织微环境中出现的针对其它抗原的反应。在传染性耐受中，Tregs创造了一个耐受性组织微环境，从而使附近其它的激活T细胞采取调节而不是效应命运。这使得Tregs的抑制性能够随着时间的推移而传播，而不仅仅局限于起始细胞的存在。这些特性确保特异性有限的Tregs能够对局部其它免疫细胞进行特异、显著和持久的控制。的确，单次注射胰岛抗原特异性Tregs可诱导自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠糖尿病终生的缓解。目前，Treg细胞治疗T1D患者的早期试验正在进行中，显示了这种方法在患者中的可行性和安全性。

Single-Cell Transcriptomics Meets Lineage Tracing

这篇综述的侧重点在单细胞测序用于细胞谱系（lineage）追踪，内容包括了不同的算法、策略等等。

Stem Cell Therapies for Treating Diabetes: Progress and Remaining Challenges

一个世纪以前，1型糖尿病意味着死刑。现在，它只是日常病。著名国际期刊《Cell Stem Cell》刊登了一篇综述，这篇综述阐述了干细胞治疗糖尿病的关键技术和核心问题。

在过去的20年中，人们一直在共同努力研究诱导移植耐受性的策略，其中策略之一就是：构建供者-受体造血嵌合体。供体免疫细胞的存在，将培养受体免疫细胞接受供体来源的细胞作为自身细胞，从而防止移植排斥。这种方法的一个挑战是混合嵌合状态的不稳定性，导致宿主或供体免疫系统失衡而被一方主导并接管。当供体细胞占优势时，移植物抗宿主病的风险就很高；当受体细胞占上风时，对供体的耐受性往往会丧失。另一种策略是：用过继细胞疗法促进Tregs功能。过继性Treg治疗的一个挑战是，大量的可对供体反应的效应T细胞可以压倒Treg介导的抑制。用Tregs控制排斥反应，需要减少受体体内针对供体产生反应的T细胞。不断有新的临床前结果表明，Treg细胞治疗可以稳定造血嵌合体，因此，这两种疗法有可能协同作用，以实现更可靠和持久的耐受性。

Treg细胞治疗提供了许多有吸引力的特点，关乎效应T细胞对主要抗原特异性反应的调节。例如，Tregs通过‘关联抑制’和‘传染性耐受’来控制不希望的免疫反应。在关联抑制中，由一个抗原激活的Tregs可以抑制在同一组织微环境中出现的针对其它抗原的反应。在传染性耐受中，Tregs创造了一个耐受性组织微环境，从而使附近其它的激活T细胞采取调节而不是效应命运。这使得Tregs的抑制性能够随着时间的推移而传播，而不仅仅局限于起始细胞的存在。这些特性确保特异性有限的Tregs能够对局部其它免疫细胞进行特异、显著和持久的控制。的确，单次注射胰岛抗原特异性Tregs可诱导自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠糖尿病终生的缓解。目前，Treg细胞治疗T1D患者的早期试验正在进行中，显示了这种方法在患者中的可行性和安全性。

（生物通）