Nature Medicine：黑色素瘤测序发现MEK抑制剂靶点

　　

Spitzoid型黑色素瘤是一种看起来很像Spitz痣的黑色素瘤，往往出现在儿童和青少年身上。这类肿瘤通常由ALK、RET、ROS1和BRAF等基因的融合引起。不过，对于近一半的病例，目前还未发现遗传驱动因素。

近日，美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）领导的团队已经证明了利用临床基因组测序来治疗Spitzoid型黑色素瘤的潜力。这项研究于周一发表在《Nature Medicine》杂志上。

圣裘德儿童研究医院的计算生物学家Scott Newman表示：“我们对单个病例的分析突出了全面测序在鉴定过去未发现的体细胞改变上的价值，这可能对治疗产生影响。”他是本文的第一作者，也是共同通讯作者。

之前对spitzoid型黑色素瘤的研究已经发现了一些驱动性的基因融合，涉及到ALK、RET、NTRK1/3、MET、ROS1和BRAF等基因。不过，研究人员并未在50%的病例中发现遗传驱动因素。

这项研究的对象是一名患有局部复发性spitzoid黑色素瘤的11岁男孩，他之前尝试了传统的治疗方法，但效果不佳。研究人员采集样本后开展临床全基因组、外显子组及RNA测序，发现了MAP3K8基因融合。

由于MAP3K8编码与MEK活化相关的丝氨酸-苏氨酸激酶，故研究人员推测患者可能会对小分子MEK 1/2抑制剂trametinib有反应。在口服trametinib治疗后，spitzoid样黑色素瘤的大小和数量的确减少，但因心脏毒性和疗效降低，患者最终停止治疗。

“MAPK信号级联反应的靶向治疗与黑色素瘤密切相关，而MAP3K8异常的存在可能预示着患者对trametinib有反应，”作者写道。“尽管患者的体内反应是短暂的，但这为MEK抑制剂的疗效提供了初步支持，未来还需要临床研究来进一步探索。”

之后，研究人员利用RNA测序来评估另外49名spitzoid样黑色素瘤患者的51个样本。他们几乎在三分之一的病例中发现了与MAP3K8相关的融合。他们指出，每个融合都涉及到MAP3K8自身抑制外显子的取代或截短。

“MAP3K8的破坏导致外显子缺失或替换，这是49个病例中最为常见的改变，”作者写道。“非典型Spitz肿瘤和spitzoid型黑色素瘤病例中都发现了重排；与其他突变或融合一样，这些重排也可能出现在良性痣中。”

为了寻找MAP3K8中与癌症相关的其他改变，研究人员筛选了COSMIC和CbioPortal数据库中的数据，以及472名黑色素瘤患者的RNA-seq数据。对于7个病例，表达谱分析显示了MAP3K8的融合或截短。

根据这些研究结果，作者指出，“MAP3K8重排是spitzoid型黑色素瘤中最常见的遗传事件，也存在于成人黑色素瘤中，可能适合MEK抑制剂的治疗。”（生物通 薄荷）

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Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas