科学-转化医学：治疗炎症性肠病的新靶点

　　

炎症性肠病（IBD）是一种特发性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等。据美国疾控中心统计，美国大约有300人成年人患有炎症性肠病，但只有少数人对治疗有反应。因此，研究人员需要了解疾病涉及的通路，对患者进行分层。

近日，华盛顿大学医学院的研究人员分析了溃疡性结肠炎和克罗恩病患者结肠组织的基因表达模式。他们发现，对于严重的炎症性肠病患者，凝血相关蛋白PAI-1的活性也升高。这项成果于3月6日发表在《Science Translational Medicine》上。

通讯作者Thaddeus Stappenbeck表示：“人们对IBD的新型治疗方法感兴趣，因为抑制炎性分子不并适用于所有患者。我们发现了一个不是炎性分子的独特靶点，阻断它能够减轻炎症和疾病迹象，至少在小鼠中是这样。”

以溃疡性结肠炎和克罗恩病患者及对照作为研究对象，Stappenbeck及其团队对结肠活检组织开展转录组分析。他们发现，与对照相比，IBD患者的1,770多个基因失调。这组基因集中在与凝血或止血相关的基因。研究人员指出，这也可能是IBD患者血栓风险增加的原因。

之后，他们通过网络分析和生物学通路分析来进一步缩小靶点范围。他们重点关注了SERPINE1基因上，因为它与炎症和肠上皮有关。这种基因编码了PAI-1蛋白质，一种负责凝血的关键蛋白质。

研究人员发现，与缓解部位或未受影响的部位相比，发炎部位采集的IBD结肠组织中SERPINE1的表达增加。他们进一步确定了一组380个基因，其表达与SERPINE1相关。在结肠炎的小鼠模型中，他们发现PAI-1的表达加重了疾病症状。

对于那些严重的疾病患者，以及耐受抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）疗法的患者，研究人员发现PAI-1水平增高的情况更加普遍。

通过更多的小鼠研究，他们发现PAI-1通过与组织纤溶酶原激活物（tPA）蛋白的相互作用来促进炎症，tPA通常预防结肠炎和粘膜损伤。PAI-1通过阻断tPA介导的切割及抗炎性TGF-β的激活而加剧了粘膜损伤。

不过，研究人员报告称，PAI-1的抑制可减少粘膜损伤和炎症。在小鼠中他们用小分子MDI-2268来阻断PAI-1，导致粘膜损伤和炎症的减少。特别值得一提的是，这种做法恢复了TGF-β的活性，提高了血浆和结肠组织中活性tPA和总tPA的比例。

这些结果表明，PAI-1水平的增高可能导致了更具侵袭性的疾病，但也表明它有望成为治疗靶点。“让人兴奋的是，SERPINE-1及其蛋白似乎在那些病情最严重以及对免疫抑制疗法无应答的患者中表达量最高，”Stappenbeck谈道。（生物通 薄荷）

原文检索

PAI-1 augments mucosal damage in colitis

Science Translational Medicine  06 Mar 2019:
Vol. 11, Issue 482, eaat0852
DOI: 10.1126/scitranslmed.aat0852