Nature子刊：多个平台全面鉴定结构变异

　　

结构变异（SV）对人类基因组多样性的贡献比其他任何形式的遗传变异都要大。然而，这种变异很难用短读长测序和普通算法来鉴定。于是，人类基因组结构变异联盟（HGSV）的研究人员采用多种工具和技术来鉴定三个trios家系的结构变异。

研究团队综合使用短读长和长读长测序、链特异性测序和光学作图方法以及多种算法，发现每个基因组平均有818,054个插入缺失（<50 bp）和27,622个结构变异（≥50 bp）。与大多数高通量测序研究相比，结构变异的检测增加了3到7倍。他们本周在《Nature Communications》上发表了研究结果。

共同通讯作者、杰克逊基因组医学实验室的Charles Lee表示：“我们采用多种先进的测序技术和方法，全方位捕获低至单核苷酸水平的遗传变异。我们的结果表明，通过当前的方法，使用多种算法和数据类型可推动结构变异的探索。”

在这项研究中，研究人员主要研究了三个trios家系，他们分别是汉族人、波多黎各人和尼日利亚约鲁巴人。他们利用Illumina短读长测序、PacBio长读长测序以及BioNano Genomics光学作图，以223倍的平均覆盖度测序了每名儿童的基因组。他们还利用Oxford Nanopore测序仪生成数据，以验证PacBio的结构变异检出。

此外，他们还利用10x Genomics的Chromium和Illumina的合成长读取，以及WhatsHap、StrandPhaseR和LongRanger等工具和算法，进一步分析了长距离定相和单倍型结构。

总体而言，研究人员发现每个基因组平均有818,054个插入缺失和27,622个结构变异，包括156个倒位。他们指出，结合不同算法和数据类型似乎能够最大限度地加强结构变异的检测。与传统的测序方法相比，他们检测到的结构变异高达七倍。

他们还发现，常用的短读长检出算法错过了83%的插入，特别是那些位于串联重复中的插入以及大小介于50 bp和2 kb的逆转座子插入。同样，他们还鉴定出千人基因组计划第3阶段错过的181个倒位。

研究人员认为，他们介绍的方法和数据应当成为科学界的金标准。不过，他们也指出，在研究中使用这么多种技术和算法对大多数人而言是不实际的，需要平衡测序成本和检测灵敏度。

在评估哪种技术和算法（或组合）最适合检测插入缺失和结构变异时，研究人员报告称通过高覆盖度的Illumina测序及大多数算法，可检测52%的缺失结构变异和18%的插入结构变异。

研究人员在文中写道：“我们的分析表明，基于那些短读长测序的研究，结构变异对人类疾病的贡献尚未完全阐明。在长读长测序的成本和通量支持大规模研究之前，我们建议未来的疾病研究考虑应用多种技术来全面鉴定结构变异。”（生物通 薄荷）

原文检索

Multi-platform discovery of haplotype-resolved structural variation in human genomes

Nature Communications 10, Article number: 1784 (2019)