陈子江教授团队发现不孕不育关键新蛋白

【字体: 时间:2019年04月24日 来源:生物通

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  减数分裂是二倍体生殖细胞产生单倍体配子的一种特殊形式的细胞分裂,是有性生殖的根本基础,对提高遗传多样性至关重要,尽管不同有机体内存在大量变异,但减数分裂的特定步骤通常是保守的,其调控机制是探索生命奥秘的一个主要研究方向。

  

在减数分裂中,细胞联会复合体(synaptonemal complex,SC)介导同源染色体排列,并在同源重组中发挥重要作用,从而促进染色体的精确分离。

同源染色体配对并进行交叉重组涉及包括双链断裂(DSBs)、在断裂处5’端的核外溶解切除术以及链侵入同源染色体的染色体单体等几个步骤,其中少不了SC的维稳。当联会复合蛋白2和3(SYCP2和SYCP3)开始形成轴元件(AEs)时,多蛋白SC结构在细线期开始形成。随后的合线期当同源染色体联会时,在SYCP1和其他包括联会复合体中心元件1(SYCE1)、SYCE2、SYCE3、睾丸表达12(TEX12)和SIX6OS1在内的五个已知的中心元件(CEs)的帮助下,侧元件(LEs)由横丝连接而成。

来自敲除Sycp2或Sycp3小鼠的精母细胞在轴向形成方面表现出严重异常,来自缺乏Sycp1、Syce1、Syce2、Syce3、Tex12和Six6os1的小鼠精母细胞出现完全的联合失败,因此缺乏完全的交叉。在这些组分中,SYCP1、SYCE1、SYCE3和SIX6OS1被认为是启动SC组装的原因,而SYCE2和TEX12则构成了异八聚体复合体,对联合延长至关重要。该研究中的基因敲除小鼠由赛业生物提供。

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因此,迄今为止,人们只知道上述这些蛋白质对SCs的正确形成是必不可少的。

山东大学生殖医学研究中心陈子江教授团队联合香港大学的Kui Liu教授、武汉大学基础医学院的罗孟成教授以及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的李劲松研究员等同事,本月在《Nucleic Acids Research》杂志发表了题为“SCRE serves as a unique synaptonemal complex fastener and is essential for progression of meiosis prophase I in mice”的文章,首次确认了一种新蛋白,联会复合物加固元件(synaptonemal complex reinforcing element,SCRE)是维持小鼠第一次减数分裂期间SC完整性的关键之一。

与其他已知的具有连续表达模式的SC组分不同,Scre表现为沿着同源染色体的联会轴以离散焦点模式稀疏分布,只在合线期和减数分裂前期的早期二倍体阶段表达。

小鼠的Scre基因由13.67kb组成,位于第五号染色体上,有6个外显子,ATG位于第2外显子,TGA终止密码子位于第六外显子,课题组委托赛业生物利用CRISPR/Cas9介导的基因组编辑系统创建基因敲除小鼠。以外显子3和6为目标靶位,通过将gRNA和 Cas9 mRNA注入C57BL/6小鼠受精卵内,获得了两个突变品系,其中一个品系缺失5005个碱基加1个单点突变(A>T);另一个品系缺失4982个碱基加11个点突变。Scre杂合子小鼠杂交,可以产生孟德尔比率的健康后代。

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无论是雄性小鼠还是雌性小鼠,缺失Scre都会导致生殖细胞死亡和不孕不育,在合线期,研究人员观察到Scre的缺失使减数分裂崩塌。共转染GFP-Scre质粒与已知的CE蛋白编码cDNA发现,SCRE与SYCP1、SYCE3之间存在相互作用。研究人员认为,Scre的功能是增强CEs的完整性,从而稳固SC,确保减数分裂细胞周期进展。

这项研究表明,SCRE是一种全新的加固蛋白,与其他已知的SC蛋白(包括SYCP1、SYCE1、SYCE2、SYCE3、SIX6OS1和TEX12)不同,在小鼠缺乏SCRE时,SC可以形成,但迅速崩塌,完全无法形成减数分裂交叉,导致雌雄小鼠不孕不育。因此,虽然SC的组装启动不需要它,但其对SC的稳定时必不可少的。

原文检索:SCRE serves as a unique synaptonemal complex fastener and is essential for progression of meiosis prophase I in mice

(生物通:伍松)

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