《Nature》:Cryo-EM技术完成不可能完成的任务

【字体: 时间:2019年04月26日 来源:生物通

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  OHSU科学家领导的研究开辟了治疗成瘾药物的新途径,完成了不可能完成的任务。

  

生物通报道:俄勒冈健康与科学大学的研究人员利用非洲灌木中发现的化合物,揭示血清素转运蛋白的三种主要形状,这种蛋白是一种与焦虑和抑郁有关的大脑蛋白质。

这一研究成果公布在Nature杂志上,文章作者Eric Gouaux博士说,“这对生物医学科学来说是一个巨大的发展。五年前,大家都说这是不可能完成的任务。”

在最新研究中,研究人员利用低温电子显微镜(Cryo-EM),分析了与ibogaine(一种存在与灌木中,可以改变大脑功能的生物碱)结合的蛋白,并且通过这种方面,他们揭示了5-羟色胺转运蛋白的结构——包括向外开放(outward-open),封闭和向内开放(inward-open,生物通注)的形状。

“这意味着我们可以针对转运蛋白的不同状态来调节其活性,”Gouaux博士,“这开辟了一种新的思路:如何用新的分子与运输者结合。”

同时,这项研究也有助于开发抑制成瘾的药物,而不会产生ibogaine致幻和其他危险特性的副作用。

2016年,Gouaux领导的团队首次揭示了5-羟色胺转运蛋白的结构,这为解释抗抑郁药citalopram 和paroxetine(两种最广泛使用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,SSRIs)如何与血清素相互作用,抑制后者的转运带来了新的见解。

我们体内的血清素调节中枢神经系统影响了几乎所有人的行为,从心血管功能到消化,体温,内分泌和繁殖等等。5-羟色胺转运蛋白作为血清素的分子泵,能在神经元信号传导后循环神经递质,其中5-羟色胺形成神经过程,包括睡眠,情绪,认知,疼痛,饥饿和攻击。

“大多数抗抑郁药物都与向外开放的构象结合,我们的研究表明ibogaine可以与向内状态结合,”文章另外一位作者Dongxue Yang博士说,他是Gouaux实验室的研究员。

“它为设计具有抗上瘾特性的小分子提供了更多途径”。

Cryo-EM使科学家能够以近原子细节可视化分子,但之前的工作主要集中在相对较大的蛋白质上。而最新研究则是cryo-EM清晰显示的最小分子之一。

(生物通:万纹)

原文标题:

Serotonin transporter–ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport






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