《Nature》：Cryo-EM技术完成不可能完成的任务

OHSU科学家领导的研究开辟了治疗成瘾药物的新途径，完成了不可能完成的任务。

　　

生物通报道：俄勒冈健康与科学大学的研究人员利用非洲灌木中发现的化合物，揭示血清素转运蛋白的三种主要形状，这种蛋白是一种与焦虑和抑郁有关的大脑蛋白质。

这一研究成果公布在Nature杂志上，文章作者Eric Gouaux博士说，“这对生物医学科学来说是一个巨大的发展。五年前，大家都说这是不可能完成的任务。”

在最新研究中，研究人员利用低温电子显微镜（Cryo-EM），分析了与ibogaine（一种存在与灌木中，可以改变大脑功能的生物碱）结合的蛋白，并且通过这种方面，他们揭示了5-羟色胺转运蛋白的结构——包括向外开放（outward-open），封闭和向内开放（inward-open，生物通注）的形状。

“这意味着我们可以针对转运蛋白的不同状态来调节其活性，”Gouaux博士，“这开辟了一种新的思路：如何用新的分子与运输者结合。”

同时，这项研究也有助于开发抑制成瘾的药物，而不会产生ibogaine致幻和其他危险特性的副作用。

2016年，Gouaux领导的团队首次揭示了5-羟色胺转运蛋白的结构，这为解释抗抑郁药citalopram 和paroxetine（两种最广泛使用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRIs）如何与血清素相互作用，抑制后者的转运带来了新的见解。

我们体内的血清素调节中枢神经系统影响了几乎所有人的行为，从心血管功能到消化，体温，内分泌和繁殖等等。5-羟色胺转运蛋白作为血清素的分子泵，能在神经元信号传导后循环神经递质，其中5-羟色胺形成神经过程，包括睡眠，情绪，认知，疼痛，饥饿和攻击。

“大多数抗抑郁药物都与向外开放的构象结合，我们的研究表明ibogaine可以与向内状态结合，”文章另外一位作者Dongxue Yang博士说，他是Gouaux实验室的研究员。

“它为设计具有抗上瘾特性的小分子提供了更多途径”。

Cryo-EM使科学家能够以近原子细节可视化分子，但之前的工作主要集中在相对较大的蛋白质上。而最新研究则是cryo-EM清晰显示的最小分子之一。

（生物通：万纹）

原文标题：

Serotonin transporter–ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport