中科院学者最新Cell重要发现:环形RNA在天然免疫中的功能

【字体: 时间:2019年04月26日 来源:中科院

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  环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。

  

近年来,随着科学技术的发展,隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比,RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。当长链的核糖核酸(RNA)“变身”成环形RNA后,这些“重塑外形”的RNA是否连“内涵”也发生了脱胎换骨的变化?

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组最新的研究发现,环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到“害虫”——病毒感染时,“天使”环形RNA会被大规模“清除”从而释放抗病毒“卫士”PKR参与抗病毒免疫反应;而在抗病毒“卫士”PKR过度激活的自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病病人体内,环形RNA含量显著降低,无法作为天然免疫系统调控稳定的“天使”继续发挥功能。

这一研究成果公布在4月25日Cell杂志上,文章通讯作者为生化与细胞所陈玲玲研究员,中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员。第一作者为刘楚霄、李响和南芳。

铜钱草叶般的环形RNA的形状

人类基因组序列中仅1-2%为蛋白质编码序列,而98%为非编码序列,其中很多是长非编码RNA及环形RNA。环形RNA是一类具有闭合环状结构的非编码RNA分子,这项最新研究发现大部分环形RNA内部可形成16-26 bp的双链RNA茎环结构的独特“造型”。

在正常细胞状态下,抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR结合并被束缚在“天使”环形RNA分子上。当病毒入侵细胞后,环形RNA会被核糖核酸酶L大规模“切割”降解,而环形RNA生成速度又很缓慢,不足以回补被降解分子,从而抗病毒“卫士”PKR免疫因子得以释放而进一步激活,引发一系列抗病毒的“连锁反应”。

众所周知,系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,病人免疫系统中抗病毒“卫士”例如PKR等过度激活。研究人员通过检测红斑狼疮病人体内数据发现,在环形RNA降解中发挥重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人体内处于“弱激活状态”,与之对应的是环形RNA普遍在病人体内数量很低,天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活“运转”。

科研人员通过使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活“运转”的抗病毒“卫士”PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”,进一步提示环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”PKR的活性。

这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征,并提示环形RNA作为之前被忽略的一类新RNA分子家族可以通过形成双链茎环结构发挥免疫调控的新功能。它们的“缓慢生成”、“快速降解”以及“形成茎环结构”的特性使得它们在调控免疫稳态过程中扮演重要角色。相关研究进展为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础,也为红斑狼疮等自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。
 
该研究为环形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基础,并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。


原文标题:

Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30347-2



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