寻找治愈方法：新斑马鱼模型确定了杀死儿童癌细胞的药物

　　

麻省总医院（MGH）的研究人员开发了一种新的动物模型，该模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。他们发表在Cell杂志的论文中，描述了在单细胞分辨率水平使用他们的免疫缺陷斑马鱼模型，在活动物体内观察药物反应。他们还发现了一种治疗横纹肌肉瘤的新方法，横纹肌肉瘤是一种主要发生在儿童身上的肌肉癌。

“我们已经创造了第一个免疫受损的斑马鱼模型，它可以强有力地植入并生长人类癌症，”MGH分子病理科和癌症中心，该文章的通讯作者David Langenau博士说。

Langenau团队中该文章的第一作者Chuan Yan博士补充说：“这些免疫功能受损的斑马鱼在光学上是透明的，使我们能够实时的观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。该模型有潜力改变个性化治疗的规模，并首次提供前所未有的技术，在单细胞分辨率水平观测各种癌症过程。”

尽管将人类癌细胞移植到动物模型中有助于定义驱动肿瘤生长、转移和治疗反应的机制，但传统的小鼠模型有很大的局限性，包括维持肿瘤生长、转移和治疗所需的成本和空间，以及移植到动物皮毛下的肿瘤细胞难以可视化。如果要观测肿瘤细胞需要预先植入“窗口”，但这会阻碍癌细胞在动物体内扩散。

先前的研究已经将人类肿瘤细胞植入到尚未形成免疫系统的两日龄斑马鱼幼体内。但这些植入物最终被免疫系统排斥，从而阻碍了对长期治疗反应的评估。此外，两天大的斑马鱼不能在与人类细胞相同的温度下生长，这妨碍了这些模型中肿瘤发生的精确再现。

Langenau研究小组开发的突变斑马鱼株在成年期是透明的，缺乏两个基因，导致缺乏T细胞、B细胞和NK（自然杀伤细胞）。研究人员能够将几种类型的癌细胞（包括实体瘤和血液系统瘤）植入模型，在那里发展成的类似于在人身上发现的肿瘤。直接取自黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和横纹肌肉瘤等肿瘤患者的细胞也成功地在成年鱼体内生长了28天以上，许多动物死于癌症进展。

研究小组利用他们的模型研究了两种药物——目前正在进行尤因肉瘤治疗的临床试验的奥拉帕尼（olaparib）和替莫唑胺（temozolomide）——的组合是否能抑制横纹肌肉瘤的生长。他们使用新斑马鱼模型和小鼠模型进行的实验表明，虽然单独使用两种药物治疗对两种癌症的疗效都有限，但联合治疗从两种动物模型中消除了横纹肌肉瘤细胞，斑马鱼模型允许单细胞观察治疗反应。

“这项工作特别令人兴奋的原因有两个，”Langenau说。“第一，我们发现了一种潜在的治疗儿童癌症的新方法。第二，我们现在发现，在免疫缺陷的斑马鱼身上可以生长出各种各样的人类肿瘤。该模型有可能改变我们在进入临床环境之前评估药物的方式——减少所需的成本和时间，允许快速评估联合治疗，并在单细胞水平直接观察药物反应。这个模型将真正改变癌症生物学。”

研究人员现在正与MGH和Dana-Farber癌症研究所的临床试验小组以及相关的制药公司合作，以完善现有的临床试验，包括横纹肌肉瘤，这将是基于斑马鱼研究的第一个第2阶段癌症药物试验。Langenau的团队也在探索该模型在免疫治疗、干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。

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原文检索：Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish

（生物通：伍松）