卵细胞也会“面试”？选它们最好的线粒体传递给下一代吧！

发育中的卵细胞会进行测试，以选择最健康的能量制造机器，并传给下一代。一项最近发表在Nature杂志上，关于果蝇的新研究，展示了这种潜规则“面试”是如何进行的。

　　

这项工作的重点是线粒体，这是一种细胞器，它将我们吃的糖、脂肪和蛋白质转化为人体数百万细胞所需要的能量。在纽约大学医学院和多伦多大学的研究人员的带领下，研究小组首次使用直接成像技术观察，母体生殖细胞会仔细筛选哪些线粒体可被允许传递给下一代。

“我们的研究结果证实了卵细胞会进行线粒体选择的理论，”该文章的通讯作者，霍华德休斯医学研究所研究员，细胞生物学系主任，纽约大学朗格尼医学中心斯格鲍尔生物分子医学研究所所长Ruth Lehmann博士说。“这些发现为线粒体疾病的治疗提供了新的途径，这些线粒体疾病包括导致肌肉无力、神经系统问题的肌病以及各种形式的糖尿病。”

线粒体是特殊的细胞器，因为它有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。与位于细胞核中的更大的DNA（基因组）不同，一般情况下，mtDNA只通过母亲的卵细胞传递给下一代（推翻教科书！线粒体DNA可通过父系遗传）。

mtDNA也比核DNA更容易在其DNA代码中产生随机变化或突变，这些变化或突变随着人的年龄增长而积累，在生殖细胞发育过程中也会发生从而导致遗传性疾病，在美国出生的4300名儿童中，大约有1人会得这种遗传疾病（《Nature》2016十大科学人物：受争议的华人医生）。

直接观察“面试”过程

Lehmann说，该领域长期面临的一个问题是无法区分“好”线粒体和“坏”线粒体，这阻碍了我们理解线粒体是如何分类和遗传的。

新研究是在果蝇（Drosophila melanogaster）身上进行的，让果蝇携带有好（有功能的）和有坏（突变的）的线粒体，并带有不同的荧光标记，将它们区分开。果蝇具有许多与人类相同的线粒体选择的细胞特征，它已成为生物学研究的关键模式生物。

为了保护自身的功能，线粒体通常会连接成长的相互连接的管道，每个管道都包含许多mtDNA分子。mtDNA编码13种对能量（如三磷酸腺苷-ATP）生产有重要作用的蛋白质。在这些管内，由于有遗传缺陷的线粒体中的mtDNA不能编码这13种蛋白的任何一种，它们需要通过“借用”同一管内其他正常mtDNA编码的功能蛋白而存活。

研究小组通过观察果蝇卵细胞选择线粒体的过程，发现这一过程是由线粒体融合蛋白Mitofusin水平的特定时间的下调触发的，Mitofusin蛋白会促进线粒体的融合。在Mitofusin蛋白水平下降的情况下，线粒体会分裂成碎片，平均每个碎片包含的完整线粒体DNA要少很多。这迫使每个线粒体在能量生产方面独立运作，而含有突变mtDNA的碎片线粒体将不能产生ATP。

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作者说，基于这种竞争，不好的线粒体被消除，成熟卵细胞中的线粒体库能够更好地支持一个健康的胚胎。

通过观察荧光探针，研究小组揭示了果蝇卵母细胞发育过程中消除坏线粒体的时间范围。新发现的时间点反过来揭示了筛选机制，因为这种选择只发生在线粒体分裂的发育阶段。这项研究进一步确定了有缺陷的线粒体是通过线粒体自噬去除的，这是一种标记废弃物质以进行销毁的过程，涉及到Atg1和BNIP3蛋白。

作者说，这不仅是在女性生殖细胞中，对缺陷线粒体进行选择时所必需经过的一个线粒体分裂阶段，而且当在非生殖细胞中进行人工诱导，在非自然条件下促进线粒体分裂时，也会触发选择。这一发现为正在进行的研究奠定了基础，这些研究正在探索是否可以通过短暂阻断融合来诱导人体组织中的线粒体碎裂，就像“DNA清洁剂”一样，用于治疗由mtDNA突变引起的疾病，这些mtDNA突变会随着年龄的增长而积累。

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原文检索：Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline

（生物通：伍松）