打破不可成药的魔咒，Amgen新药靶向KRAS突变

　　

以往的研究发现KRAS基因的突变与多种癌症有密切的关系，但若要开发一种药物来阻断KRAS，却不是一件容易的事情。这种蛋白质的结构就像网球一样，几乎没有明显特征，让药物无法下手。因此，KRAS被认为是不可成药（undruggable）的靶点。

上周三，Amgen公司传来了好消息。它在阻断突变KRAS和杀死癌细胞上有了新进展。在小分子药物AMG 510的作用下，三成肺癌患者的肿瘤开始缩小，这些患者都携带了特定类型的KRAS突变。

AMG 510的数据来自在不同类型的实体瘤患者身上开展的早期临床试验。Amgen将在5月底召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布初步结果。

对Amgen而言，AMG 510是最重要的药物之一。针对高度特异性的基因突变，辉瑞推出了Xalkori，Loxo Oncology也推出了Vitrakvi，并获得商业上的成功。因此，AMG 510的开发备受关注。

此外，此药物的靶点也让人难以捉摸。大约25%的癌症患者中都存在KRAS基因突变。突变的KRAS蛋白会被持续激活，导致细胞生长不受控制，最终引发癌症。针对KRAS靶点的药物研究已有数十年之久，但科学家始终找不到安全有效的方法，因此KRAS被认为是不可成药的靶点。

AMG 510旨在治疗含有特定KRAS突变的癌症，即KRAS G12C。据Amgen的研发副总裁David Reese介绍，这种突变大约出现在14%的非小细胞肺癌、4%的结直肠癌和2%的胰腺癌中，目前无法治疗。

根据之前发表的一些成果，Amgen科学家利用KRAS蛋白结构上的弱点，在其处于非活性状态时，在突变蛋白上产生一个浅口袋。Reese将这个口袋比喻成高尔夫球上的凹洞。AMG 510以此凹洞作为结合位点，并通过与半胱氨酸突变残基的相互作用锁定蛋白质。

Amgen正在进行的1期临床试验招募了22名患者，包括6名肺癌患者、15名结肠癌患者以及另一名实体瘤患者。大多数患者不再响应三种或以上的批准药物。研究人员对这些患者的肿瘤进行测序，发现了KRAS G12C突变，并采用剂量逐步增加的AMG 510进行治疗。

根据Amgen提交给ASCO年会的摘要，22名患者中的10名对药物有响应。六名肺癌患者中的两名对AMG 510部分响应，两名患者病情稳定，而其余两名患者仍在发展。所有四名结肠癌患者经过AMG 510治疗后都病情稳定。半数患者存在副作用，但严重程度均为轻度至中度。

与此同时，Mirati Therapeutics制药公司也在开发一种口服小分子抑制剂，试图对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。现已启动1/2期临床试验，预计将在今年下半年公布首批患者数据。（生物通 薄荷）