JMC：基于化学基元的药物发现新方法

　　

中山大学药学院徐峻课题组（药物分子设计研究中心）在Journal of Medicinal Chemistry期刊上发表题为“Identifying Novel Anti-Osteoporosis Leads with a Chemotype-Assembly Approach” 的研究论文，提出了基于化学基元的药物发现新方法，首次将基于片段的方法应用在基于表型的抗骨质疏松药物发现中，并取得了成功。

基于片段的方法在靶向药物筛选过程中已经成为常规方法，但是在表型药物筛选过程中尚未普及。因此，基于表型的药物筛选通常采用大规模随机筛选策略，成本高、命中率低。

这项研究首次将片段及其组装规律应用于基于表型的先导化合物的发现，提出了基于化学基元的药物发现方法。针对特定表型的化合物库蕴涵有一组优势分子片段与它们的组装规律，称为化学基元。对表型有效的分子而言，虽然靶标暂时未知，它们应该都作用于某个生物大分子靶标的活性口袋，而这种口袋可以由若干小室组成，每个小室对应于一类分子片段。

这是基于结构或基于表型的药物发现的共同理论基础，基于片段的方法也应该适合于表型药物发现。 因此，该团队提出基于化学基元的药物分子设计、组装和筛选方法以提高基于表型的药物发现效率。

作者收集了245种已知的抗骨质疏松化合物，采用DSGA算法(Scientific Reports, 2017, 77: 11121-11138. DOI: 10.1038/s41598-017-08848-4)提取12种化学基元(包括18条化学基元组装规则)。根据这些化学基元的虚拟筛选得到19个苗头化合物，经过表型筛选评价发现了13个抗破骨细胞活性化合物。基于这些活性化合物，采用基于化学基元的点击化学技术，合成得到50个化合物，经过体内外活性评价，发现了纳摩尔级的抗骨质疏松活性先导化合物(IC50 = 2 nm)。

原文标题：

Identifying Novel Anti-Osteoporosis Leads with a Chemotype-Assembly Approach

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00517