新型孕妇用药测试平台：干细胞重新编程神经元

Cell Stem Cell杂志报道一款探索药物诱导神经发育障碍的遗传和分子基础的新工具。

　　

孕妇经常被建议避免服用某些药物，因为这些药物对胎儿的脑细胞生长有潜在风险。然而，这种风险很难确定，因为在胎儿发育过程中，很少有方法可以追踪药物的细胞机制。

Soham Chanda是生物化学和分子生物学系的助理教授，他设计了一个新的实验系统，可以快速评估药物对婴儿大脑发育的致病作用。他的系统利用胚胎干细胞分化成神经元，为探索药物诱导的神经发育障碍的基因和分子机制提供了强有力的工具。从这种新方法中获得的知识可以用来发现未知药物的风险，以及预防性治疗。

这项主要由Chanda与Thomas Südhof和Marius Wernig于斯坦福大学做博士后时开展的工作现发表在Cell Stem Cell杂志。Chanda于今年1月加入科罗拉多州立大学，并继续设计方法来了解早期神经元发育的生化特性。

发表在Cell Stem Cell杂志上的文章描述了一个体外实验平台，演示了使用干细胞分化系统地解析药物如何破坏神经元发育。研究人员通过观察丙戊酸（一种治疗癫痫发作并与胎儿大脑问题相关的常用处方药）的作用，验证了他们实验平台的有效性。

Chanda解释说，在活体（体内）系统中，将某些表型归因于不同的神经发育阶段是非常具有挑战性的。这是因为在正常发育过程中，神经元并不是同时同步产生的；因此很难区分发育中的神经元和成熟的神经元。

但Chanda采用的是重编程干细胞，整个神经元群在早期发育阶段处于“阶段锁定”状态，逐渐以同步方式成熟。“当你把它们暴露在致畸药物中时这是一个优势，你会看到药物在早期成熟阶段相对晚期成熟阶段更有明显的效果，”Chanda说。致畸药物包括任何干扰胚胎或胎儿发育的药物。

利用这个系统，研究者们明确地表明丙戊酸对早期和晚期神经元发育有着截然不同的影响。当神经元还未发育成熟时，药物暴露导致基因表达的改变，导致脑细胞的形状和功能严重受损。特别是，他们发现这些致病作用主要是由于MARCKSL1蛋白降低导致的，这种蛋白对指导新生神经元的结构成熟至关重要，但这种药物对成熟神经元没有不良影响。

Chanda说，他在这个项目中的主要目标是测试分化获得的神经元作为人类神经发育的体外模型的有效性，并准备用平台来测试许多不同药物的细胞效应及其后果。

“我们的主要目标是了解神经元如何发展其形态和功能特性的基本机制，以及不同的分子如何促成这一过程，”Chanda说。

原文检索：Direct Reprogramming of Human Neurons Identifies MARCKSL1 as a Pathogenic Mediator of Valproic Acid-Induced Teratogenicity

（生物通：伍松）