Cell Stem Cell八大热点文章（6月）

　　

生物通报道：《Cell Stem Cell》杂志是2007年Cell出版社新增两名新成员之一（另外一个杂志是Cell Host & Microbe），这一杂志内容涵盖了从最基本的细胞和发育机制到医疗软件临床应用等整个干细胞生物学研究内容。这一杂志特别关注胚胎干细胞、组织特异性和癌症干细胞的最新成果，本月最受关注的文章包括：

Fasting Activates Fatty Acid Oxidation to Enhance Intestinal Stem Cell Function during Homeostasis and Aging

根据麻省理工学院（MIT）生物学家的一项最新研究，衰老相关的干细胞功能丧失可以通过24小时短暂禁食（24-hour fast）得到逆转。更重要的是，新研究发现模拟禁食的药物治疗也能提供相同益处。

随着年龄增长，人类肠道干细胞开始失去再生能力。干细胞是所有新生肠道细胞的来源，长此以往，这种能力下降会使胃肠道感染或其他肠道疾病越来越难恢复。

根据麻省理工学院（MIT）生物学家的一项最新研究，衰老相关的干细胞功能丧失可以通过24小时短暂禁食（24-hour fast）得到逆转。研究人员发现，禁食显著提高了干细胞再生能力，无论老年还是幼年小鼠效果一样。

禁食过程中，细胞开始分解脂肪酸而不是葡萄糖，这种改变刺激干细胞变得更具再生活性。更厉害的是，研究人员发现，可以用药激活相同代谢开关促进再生。据研究人员称，这种干预手段有助于老年人的胃肠感染或接受化疗的癌症患者康复。

通过对禁食小鼠干细胞进行mRNA测序，研究发现，禁食诱导细胞代谢转变，从原本的消耗葡萄糖转为代谢脂肪酸，激活这种转变的开关是转录因子PPARs，它启动了许多涉及脂肪酸代谢的基因。

研究人员发现，关闭这条途径，禁食就无法促进再生。他们现在正计划研究该代谢开关如何刺激干细胞来增强它们的再生能力。

比较令人欣喜的是，研究人员发现一种分子能模仿PPARs效应，在小鼠体内重现禁食的有益效果。“这非常令人惊讶，”Cheng说。“仅仅激活一个代谢途径就足以逆转某些衰老相关表型。”

研究结果表明，不需要禁食（毕竟这对大多数人来说不太现实），药物治疗也可以刺激再生。一个可从这项研究中获益的群体是接受化疗的癌症患者，因为，化疗通常会对患者的肠道细胞造成伤害。此外，它将帮助经历肠道感染或其他胃肠病的老年人改善生活质量。

An ERK-Dependent Feedback Mechanism Prevents Hematopoietic Stem Cell Exhaustion

造血干细胞（hematopoietic Stem Cells，HSCs）生产血液和免疫细胞。维也纳医科大学和维也纳大学合资公司Max F. Perutz Laboratories的Manuela Baccarini课题组在《Cell Stem Cell》发文，揭示了调节HSCs激活和休眠微妙平衡的细胞内信号。

当血液流遍全身，它将重要的物资（如氧气和营养物质）输送给细胞和组织。化疗、放疗和失血均会导致血液循环系统赤字。这时候，骨髓中一类特殊细胞，人称造血干细胞（HSCs）能迅速生产红细胞和免疫细胞补给循环系统亏损。

通常处于休眠状态的HSCs，在为了补偿失血时，开始主动地自我更新并分化为所有血细胞类型。在任务完成后，它们又很快回到休眠状态，以避免精疲力竭的过度消耗。HSCs在启动与休眠两个状态之间的调节非常微妙，任何一个小的倾斜都会造成灾难后果，最坏的情况是导致生命体死亡。

如今，Manuela Baccarini课题组发现了这种微妙平衡背后的机制，文章一作Manuela Baccarini解释道：“虽然我们早就知道活化与返回休眠之间的平衡是存在的、且必要的，但是，我们一直不知道保持这一平衡的参与者都有哪些。”这篇新论文奠定了应激诱导血液生产过程的调节者们和它们的工作细节。

Hominid-specific transposable elements and KZFPs facilitate human embryonic genome activation and control transcription in naive human ESCs

人类的基因组很迷人。曾经预测含有大约10万个蛋白质编码基因，现在这个数字似乎接近2万个，甚至更少。尽管我们的基因组由大约30亿个单位（碱基对）组成，但其中许多似乎不属于特定的基因，因此它们被认为是遗传学的垃圾桶：字面上称为“垃圾DNA”。

但事实证明，垃圾DNA在协调和调节实际基因的工作中是至关重要的。例如，有一些DNA序列在基因组周围“跳跃”并影响基因表达。这些跳跃单元被称为“转座元件”，它们的数量在一个基因组中估计超过450万。

转座因子通常包含的序列是转录因子的结合位点，而转录因子是调节DNA转录成RNA的蛋白质，标志着基因表达的第一步。通过在整个基因组中移动，转座因子更新了转录因子的结合位点库，成为基因组进化的“动力”。

但与此同时，转座因子对宿主也非常危险；它们具有遗传毒性，它们会引起基因突变而使基因功能丧失，导致严重疾病甚至死亡。问题是，在不影响基因调控的前提下，转座因子的基因毒性是如何被控制的？

现在，来自EPFL的Didier-Trono实验室的科学家发现，一个被称为KZFP的蛋白质家族（含有Krüppel相关结构的锌指蛋白）通过驯化嵌入转座元件中的调控序列来充当“关键促进剂”。

当人类胚胎的基因组在精子受精后不久被激活时，转座因子是第一个被表达的序列。研究人员发现KZFP蛋白家族能迅速“驯服”这些转座因子，从而在胚胎发生的早期阶段将它们对转录的影响降到最低。而转座因子可以在随后的发育和成人组织中发挥作用。通过这种方式，KZFP蛋白通过调控转座元件介导的将控制序列整合到转录网络中，从而在人类基因组调控方面发挥了关键作用。

“我们的研究结果揭示了一个长期被视为自然界奇葩的蛋白质家族是如何将敌人变成朋友的。”Didier Trono说，“他们表明，KZFP蛋白不仅可以将转座因子永久沉默，而且为了我们的基因组的利益，驯化了它们强大的调控潜力。但我们的研究结果也表明，这一过程的异常将致命地危及人类胚胎发育的早期阶段。”

Single-Cell Transcriptomic Analyses of Cell Fate Transitions during Human Cardiac Reprogramming

每年心脏病发作的患者不计其数，由于心肌细胞不能再生，心脏病发作后，许多心肌细胞会不可逆地受损，永久变成瘢痕组织细胞，严重影响心脏功能。但是，如果科学家能够将这些被称为成纤维细胞的瘢痕组织细胞重新编程为健康心肌细胞，那对于心脏病患者来说意义重大。

此前，一些科学家门通过实验室实验和小鼠实验在这方面取得了很多进展，但人类心脏重编程仍然是一个巨大的挑战。

近日北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员首次开发出一种稳定，可重复的平台，可将人成纤维细胞重编程为心肌细胞。他们通过利用最新的单细胞技术和数学模拟，制定了一个高分辨率的分子路线图，指导精确有效的重编程。华人研究组Cell Stem Cell发表重编程重大发现：首个重编程细胞命运指数

In vitro expansion of primary human hepatocytes with efficient liver repopulation capacity

肝脏疾病严重威胁人类的生命健康。目前对于终末期肝脏疾病和急性肝衰竭最有效的治疗手段是原位肝器官移植，鉴于供体肝源的短缺和昂贵的治疗费用，细胞治疗和干细胞技术促使研究者逐渐尝试使用人原代肝细胞与类肝细胞替代肝器官移植治疗肝脏疾病。然而，体外培养人原代肝细胞极其困难，一直都是领域里想要突破的难题。

来自同济大学医学院、中国科学院上海生化和细胞研究所的研究人员建立了一整套全新的人肝细胞体外培养系统，将之前不能培养人原代肝细胞实现了体外高达10000倍的扩增，有效地解决了人肝实质细胞的来源问题，将为体外肝脏疾病的模型构建和药物筛选提供了理想的研究系统。

Systematic Identification of Culture Conditions for Induction and Maintenance of Naive Human Pluripotency

多年来，研究人员和患者一直都希望，胚胎干细胞（ESCs）——可形成体内几乎任何类型的细胞——能给许多疾病提供见解，甚至被用来治疗疾病。

但是，因为无法将来自小鼠ESC的研究和工具转移到人类研究，因此使这方面的进展受到限制，在某种程度上是因为人类胚胎干细胞是“始发态（primed）”的，塑性略微低于小鼠细胞。

最近，美国Whitehead生物医学研究所Rudolf Jaenisch实验室的科学家Thorold Theunissen、Benjamin Powell和Haoyi Wang，发现了如何操控和维持人类ESCs，使其处于一种类似小鼠ESCs的“原态”或基础多能状态，而无需使用任何重编程因子。

hESC-Derived Thalamic Organoids Form Reciprocal Projections When Fused with Cortical Organoids

自耶鲁大学的研究人员近日在实验室培养皿中模拟了两种大脑结构以及它们之间的相互作用，为揭示神经精神疾病的起因带来了曙光。

耶鲁大学遗传学副教授In-Hyun Park及其团队创造了大脑中丘脑的类器官，丘脑是整合感觉信息并将之传递给大脑不同部位的重要集成器。研究人员通过干细胞创造了类器官以模拟大脑的不同区域并评估它们的功能。研究人员对丘脑感兴趣是因为有几种精神疾病和丘脑有关系。

研究人员随后将这种丘脑类器官与大脑另一个部位——额皮质的类器官融合在一起，额皮质具有更高级的认知功能。“现在我们正在尝试使用这种类丘脑去研究癫痫、自闭症、精神分裂症甚至是抑郁症。许多患这些疾病的人的额皮质和丘脑之间的联系存在缺陷，同时丘脑的微观结构也发生了改变。”

（生物通）