Science颠覆“共识”的新发现!突变未必促进癌症生长

【字体: 时间:2019年07月01日 来源:生物通

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  麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员在《Science》杂志发表了一个与通常的假设相反的新观点:尽管某些特定的基因突变经常出现在某些特定的肿瘤中,但这一事实并不意味着这些突变会推动癌症的发展和进程。

  

麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员在《Science》杂志发表了一个与通常的假设相反的新观点:尽管某些特定的基因突变经常出现在某些特定的肿瘤中,但这一事实并不意味着这些突变会推动癌症的发展和进程。

DNA单链折叠而成的 “发夹”结构似乎对许多癌症表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但《Science》文章指出,其中许多突变“热点”发生在与癌症完全无关的基因中,包括许多基因的非编码区。

“一个典型的癌症基因组有5到10个驱动突变,以及数千甚至数百万个顺路的‘乘客’突变,”文章合著者、MGH癌症中心的Michael Lawrence博士说。“人们的想法是,如果在许多不同的癌症患者身上发生完全相同的突变,它必然将赋予癌细胞一种适应能力优势。虽然基于重现的癌症驱动基因识别方法已经取得成功,但基因组中某些位置也可能本来就非常容易突变。”

尽管人们对基因突变模式如何受到小规模结构(如三个碱基组成的三核苷酸)或DNA在细胞核中形成的大规模“间隔”的影响已经有所了解,相对而言,对“中尺度”的可能在突变位点周围延伸30个碱基对的DNA结构的影响知之甚少。

之前其他人对APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点研究聚焦了DNA“回文”。于是,MGH团队对癌症基因组图谱和其他来源的数据进行分析,重点分析了这种中尺度结构对突变频率和重现的潜在影响。

他们特别研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变,这些蛋白有许多功能,例如通过改变病毒基因组来抵御进入细胞的病毒。已知许多类型的癌细胞能够激活APOBEC酶,与其他优先积累在基因组特定区域的癌症相关突变相比,APOBEC相关突变在整个基因组中均匀分布,而且经常出现在DNA发夹中。

他们的实验表明,APOBEC3a酶通常会突变位于发夹环末端的胞嘧啶碱基,将其转化为尿嘧啶,甚至在与癌症很少或根本没有联系的基因中。相反,已知的驱动基因中经常出现的APOBEC相关突变位于基因组的普通位点,而不像APOBEC3a特别容易在发夹位点突变。这表明,驱动突变虽然可能难以产生,但确实给癌细胞带来了生存优势;这就是为什么在癌症患者中经常观察到它们的原因。

“过去仅仅基于出现频率,没有功能证据,几个APOBEC3a发夹热点被称为司机,”共同通讯作者Lee Zou博士说。“我们的研究结果表明,它们仅仅是‘乘客热点’——一个直到现在都被认为是矛盾修饰的术语——研究人员的时间应该更好地花在被证明可以改变细胞性质的突变上,即真正驱动恶性增殖的突变。”

Lawrence补充道:“在癌症研究中有很多重要的问题,我们能做的事是避免调查人员寻找错误的线索,这将节省时间和金钱。此外,区分司机和乘客的挑战也是其他重要问题的核心:生产癌症需要多少司机?正常细胞致癌的过程是什么?为什么有些癌症似乎没有驱动突变?我们的同事Gad Getz教授已经表明,基因组中一定有相当多的“暗物质”来解释这些驱动因素阴性的病例。拥有一个准确的司机清单需要能够看穿伪装成司机的乘客突变,未来可能会有更多的基因组暗物质被揭发!”

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原文检索:Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features

(生物通:伍松)

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