暨南大学吴宝剑团队发现生物钟基因在氨基酸代谢中的关键作用

【字体: 时间:2019年06月03日 来源:生物通

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  吴宝剑教授发现了生物钟基因REV-ERBα在氨基酸代谢的昼夜节律调节中起着至关重要的作用,其拮抗作用可以减轻高同型半胱氨酸血症并促进氨清除,靶向Rev-erbα是一种治疗同型半胱氨酸和氨相关疾病的新方法。

  

人类的身体遵循着一定的昼夜节律进行生活、工作,这种节律被称为人体的生物钟。生物钟不仅帮助人们可以更好的适应生活、保持健康,同时还帮助控制人体中细胞产生和使用各种营养物质。之前的研究发现一种可以控制细胞内脂肪合成的蛋白质,同时也控制细胞内营养物质的循环再生过程(包括自噬),这种蛋白质称为REV-ERBα和REV-ERBβ。

虽然这两个因子在维持昼夜节律和调节脂质/葡萄糖代谢方面具有相似的功能,但REV-ERBα似乎发挥了更重要的作用。而且REV-ERBα还参与了乳腺癌,衰老,以及心肌损伤的调节。

吴教授研究组此前的研究表明,REV-ERBα的缺失会导致小鼠昼夜节律的破坏。同时,它还调节了代谢基因的表达,从而将昼夜节律与细胞代谢相关联。

多种氨基酸(例如同型半胱氨酸)和产物(例如氨和尿素)与体内的昼夜节律振荡有关,这表明生物钟对氨基酸代谢具有潜在的调节作用。 然而,像是REV-ERBα之类生物钟基因是否以及如何调节氨基酸代谢,在很大程度上依然是未知的。

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2019年4月23日,暨南大学药学院的吴宝剑教授团队(张天鹏博士为共同一作)在Hepatology杂志上发表了题为“REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance”的文章,发现了生物钟基因REV-ERBα在氨基酸代谢的昼夜节律调节中起着至关重要的作用,其拮抗作用可以减轻高同型半胱氨酸血症并促进氨清除,靶向Rev-erbα是一种治疗同型半胱氨酸和氨相关疾病的新方法。

在这篇文章中,研究人员发现了Rev-erbα在调节氨基酸代谢中的关键作用。他们委托赛业生物构建了Rev-erbα敲除小鼠和Rev-erbβ敲除小鼠,发现缺失Rev-erbα的小鼠会出现氨基酸代谢相关基因的表达变化,尤其是参与尿素循环和甲硫氨酸代谢基因出现了显著的表达变化。而且研究还指出,Rev-erbα缺失增加了Bhmt,Cbs和Cth的肝脏mRNA,蛋白质和酶活性,并降低了小鼠血浆和肝脏同型半胱氨酸水平,相反,缺失Rev-erbβ的小鼠,同型半胱氨酸代谢的相关基因均未发生改变。另外,细胞实验则证实了Rev-erbα对这三种基因的负调控。

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在这项研究中,研究人员通过结合荧光素酶报告基因,迁移率变化和染色质免疫沉淀测定法,证实了Rev-erbα是Bhmt,Cbs和Cth的转录抑制因子。 Rev-erbα敲除或拮抗可减轻化学诱导的小鼠高同型半胱氨酸血症,同时伴随着Bhmt,Cbs和Cth的表达升高。


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Rv-erbα调节尿素循环和基因的示意图


此外,Rev-erbα敲除或拮抗还能促进尿素产生和氨清除。尿素循环相关基因Arg1,Otc和Cps1在Rev-erbα-/-小鼠中表达上调。通过细胞实验验证了Rev-erbα对这些尿素循环基因的负调控作用;机理研究表明Rev-erbα抑制C /EBPα的反式激活,从而抑制Arg1,Cps1和Otc的转录。

总而言之,该研究发现了Rev-erbα在调节氨基酸代谢中的关键作用,研究中的数据表明可以将Rev-erbα作为治疗高同型半胱氨酸血症和高氨血症的药物靶点。

注:
高同型半胱氨酸血症,又称同型半胱氨酸尿症,属罕见的常染色体隐性遗传病,是由于胱硫醚β合成酶缺乏或缺陷,使血中同型半胱氨酸堆积,尿液中同型半胱氨酸过量的疾病。本病主要有以下临床特征:发育迟缓、骨质疏松症、眼部异常、类马方综合征表现、血栓栓塞性疾病及过早出现严重动脉粥样硬化等。据统计,全球同型半胱氨酸尿症的发病率为1/344000。

高氨血症(hyperammonemia)是以血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍为主要表现的临床综合征。由于本病发病率较低、临床表现缺乏特异性,易造成误诊、漏诊,部分患者直到临床死亡尚不能得出正确的诊断。

作者简介:
吴宝剑,男,博士,药剂学教授,暨南大学博士生导师。分别于2004年、2007年和2011年获复旦大学药学学士、复旦大学药剂学硕士及美国休斯敦大学(University of Houston)药剂学博士学位。博士毕业后 在美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine)进行博士后研究(生物化学与分子生物学)。2012年9月回国,在暨南大学药学院从事教学和科研工作。

原文标题:
REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance


 

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