惠利健Cell Stem Cell揭示损伤再生中肝细胞可塑性的分子基础

【字体: 时间:2019年07月11日 来源:生物通

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  研究发现染色体重塑调控蛋白Arid1a介导肝细胞重编程基因在正常的肝细胞中预打开,使肝细胞具有响应损伤诱导的YAP信号而转录激活重编程基因的潜能,揭示了肝细胞去分化可塑性的分子基础。

  

肝脏是体内最重要的器官之一,由于其代谢解毒功能,经常受到各种外来物质的损伤,导致肝脏的再生能力严重下降。因此,研究肝脏损伤再生及其分子调控机制具有重要意义。近年来科学家利用谱系示踪技术发现,门静脉肝脏损伤后主要通过肝细胞重编程的方式实现肝细胞的再生。肝细胞重编程是指肝细胞在受到门静脉肝脏损伤时,去分化成类肝前体细胞,贡献到肝脏损伤再生。然而对于体内肝细胞发生重编程的分子基础,尤其是表观遗传调控机制,科学家们尚不清楚。

来自中科院生物化学与细胞生物学研究所,营养与健康研究所的研究人员发表了题为A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling”的文章,发现染色体重塑调控蛋白Arid1a介导肝细胞重编程基因在正常的肝细胞中预打开,使肝细胞具有响应损伤诱导的YAP信号而转录激活重编程基因的潜能,揭示了肝细胞去分化可塑性的分子基础。

这一研究成果公布在Cell Stem Cell杂志上, 由惠利健研究组与李亦学研究组合作完成,文章一作是李维平博士、何强和杨力光博士。

惠利健研究组长期从事肝脏分子病理以及肝细胞重编程相关研究,近年来的代表性研究成果包括:将非肝细胞直接转分化为功能肝细胞(Nature, 2011; Cell Stem Cell, 2014),并以此构建新型生物人工肝装置,救治肝衰竭大动物(Cell Research, 2016);利用肝细胞去分化特性,体外初步实现了人类肝细胞增殖,并证明其体内移植能力(Cell Stem Cell, 2018);合作参与第二军医大学附属长征医院谢渭芬组研究,明确胆管细胞是肝细胞再生的重要细胞来源 (Cell Stem Cell, 2018)。在机制方面,通过对转分化的研究,提出了细胞属性转变过程中的染色体重塑“检查点”理论 (Cell Research, 2017)。
 
在这项研究中,科研人员发现负责染色体重塑调控的蛋白Arid1a,特异的调控肝细胞重编程。在肝细胞中敲除Arid1a,会抑制肝脏门静脉损伤所诱导的肝细胞去分化,导致肝脏的损伤修复出现缺陷。进一步通过对分子机制的探索发现,Arid1a通过调控肝细胞重编程基因在正常肝细胞中的预打开,帮助由肝脏损伤活化的转录因子YAP对肝细胞重编程基因的结合,转录激活肝细胞重编程基因的表达,进而促进肝细胞去分化的发生。
 
这一研究主要有以下四项创新点:
第一,首次将染色体重塑蛋白Arid1a介导的表观遗传调控和体内肝细胞重编程调控建立联系。

第二,通过在肝细胞中特异敲除Arid1a发现,抑制肝细胞重编程会导致肝脏损伤再生的缺陷,进一步说明了肝细胞重编程是肝脏损伤再生的一种重要方式。

第三,该研究发现的染色体重塑蛋白Arid1a介导肝细胞重编程基因在正常肝细胞中的预打开,与体外转录因子介导的体细胞重编程过程不同。体外体细胞重编程主要涉及表观遗传修饰的重新建立,转录因子会诱导大规模的染色体重塑。惠利健研究组之前利用小鼠成纤维细胞肝向转分化的系统发现,体外转录因子诱导的肝细胞基因染色体重塑会激活ATM/p53所介导的染色体重塑“检查点”,从而抑制了细胞命运发生的改变。而本研究的发现提示,相对体外肝向转分化,体内肝细胞基因组上重编程相关基因已经处于一个“可塑”状态,损伤诱导肝细胞去分化并不需要剧烈的染色体重塑。

第四,该研究将染色体重塑蛋白Arid1a介导的表观遗传调控和在肝细胞去分化中发挥重要作用的Hipp/Yap信号通路建立了联系。研究发现Arid1a介导的重编程基因预打开帮助了Yap对重编程基因的转录激活,使肝细胞具有响应Hippo/Yap信号通路潜能的分子基础。
 

原文标题:

A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling


 


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