你所知道的嵴 ,是它捏的

【字体: 时间:2019年07月12日 来源:生物通

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  来自Max Delbrück 分子医学中心(MDC)的跨国研究团队在Oliver Daumke教授带领下,研究了发动蛋白家族如何使线粒体内膜变形。这项研究结果也揭示了视神经遗传性疾病的病因,并发表在《Nature》杂志上。

  

线粒体是我们细胞的动力源,为了有效地完成产能工作,线粒体内有一个独特的组织:除了外膜,它们还有一个内膜,里面有许多内陷。在这层内膜上附着着所有产生三磷酸腺苷所必需的酶。

线粒体不是刚性的细胞器

“我们对线粒体如何获得和保持其特征形状感兴趣,”MDC膜相关过程结构生物学研究组负责人、该研究的两位通讯作者之一Oliver Daumke教授说。“事实上,线粒体不是刚性的细胞器——它们不断地分裂和融合。”这一过程的后果之一是受损部分将被移除。

“但线粒体并不总是完美的,”MDC晶体学部的Katja Faelber博士解释说,他是这项研究的两位第一作者之一。“许多神经退行性疾病,如阿尔茨海默症和帕金森症都是线粒体裂变和融合不平衡的结果,导致神经元缓慢死亡。”

重组线粒体膜的分子机器

在酵母中,线粒体膜重塑的关键是线粒体基因组维持蛋白1(mitochondrial genome maintenance protein 1,Mgm1),在人类中,则是视神经萎缩蛋白1(optic atrophy protein 1,OPA1)。opa1基因突变导致视神经遗传性疾病,视神经萎缩,这是先天性失明最常见的原因之一。

“Mgm1和OPA1位于线粒体内膜上,特别靠近典型的内陷,”Oliver Daumke解释说。“在这里,蛋白质起分子机器的作用把化学能转化为机械能。

在这项研究之前,他们已经知道这些蛋白质由几个亚单位组成:作为马达的GTPase结构域,作为杠杆的BSE(束信号元件)结构域和stalk(茎)。“我们对stalk特别感兴趣,因为Mgm1通过这个单元组装成类似灯丝的结构,”Oliver Daumke说。“这些细丝对分子机器的功能和膜的变形是必不可少的。没有它们,机器就不能工作。”

用不同的技术建立分子模型

为了更详细地了解Mgm1如何稳定内陷并控制线粒体内膜的持续重塑,MDC的科学家们通过X射线结晶学确定了蛋白质的结构。“使用这种方法,我们生成了Mgm1蛋白的三维原子模型,”Katja Faelber解释说。

随后结构生物学小组与马克斯普朗克生物物理研究所(Max Planck Institute of Biophysics)的Werner Kühlbrandt教授合作,后者使用低温电子显微镜重新检查这些蛋白质。“与X射线晶体学相比,冷冻电镜虽然分辨率较低,但它使我们能够研究膜结合形式的Mgm1,”Katja Faelber说。

合作使科学家们发现了第四个前所未知的Mgm1域,他们将其命名为“paddle(桨)”。“经由这个细长的区域,Mgm1附着在线粒体内膜上。此外,我们还确定了将Mgm1排列成细丝所必需的stalk的接触点。”研究小组获得了利用计算机模拟膜上发生过程所需的所有拼图模块。

Mgm1突变导致线粒体塌陷

为了验证确定的接触面是否对线粒体内膜的稳定至关重要,由Saarland大学医学中心的Martin van der Laan教授领导的研究小组将这些区域的某些氨基酸进行替换。“实际上,当这种蛋白质失去功能,线粒体不再形成内膜的典型内陷,也不再相互融合,”他补充道。“留下了许多小的线粒体碎片。”

最后,日内瓦大学的Aurel Roux教授团队使用荧光显微镜实时观察了Mgm1如何附着到膜上。“令人惊讶的新发现是,这种蛋白质不仅可以与人工膜管的外部结合,而且也可以与管内部结合,”Katja Faelber说。“到目前为止,还没有人对发动蛋白(dynamin)超家族的任何其他成员进行过这样的描述。事实上,这种几何结构与内膜内陷相对应。”

提高我们对遗传性失明的认识

该小组对新发现的医学价值持乐观态度。“我们的研究结果可以解释眼睛视神经萎缩疾病的哪些过程受到了损害——即opa1基因突变是如何导致蛋白质功能紊乱的,”Oliver Daumke说。他补充说,也许有一天,这些知识会使我们找到一种治疗方法。

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原文检索:Structure and assembly of the mitochondrial membrane remodelling GTPase Mgm1

(生物通:伍松)

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