颜宁研究组连发Nature,Cell文章 解析钙离子通道关键结构

【字体: 时间:2019年07月12日 来源:生物通

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  颜宁研究组一直致力于真核电压门控钙离子通道的结构生物学研究,近期她的研究组接连在Cell,Nature上发文。

  

生物通报道:电压门控离子通道是一大类位于细胞膜上、通过感受电信号控制离子跨膜进出细胞的蛋白质。早在50年代,科学家发现在没有钠离子的情况下,依赖钙离子也能产生动作电位,这是由电压门控钙离子通道(Cav通道)介导的生理过程。钙离子本身是细胞内信号传递的第二信使,通过Cav通道,将细胞膜两侧的电信号变化转变为细胞内部的化学信号,引起一系列反应,包括肌肉收缩、腺体分泌、基因转录、细胞凋亡、神经递质的传递等。80年代,首个Cav通道的基因被克隆,序列分析显示,它与Nav通道的序列高度相似。

颜宁研究组一直致力于真核电压门控钙离子通道的结构生物学研究,近期她的研究组接连在Cell,Nature上发文,分别获得了兔源Cav1.1结合不同拮抗剂和激动剂的Cryo-EM高分辨率结构,以及RyR2的8个冷冻电子显微镜结构。

在第一篇文章中,研究人员解析了rCav1.1与DHP拮抗剂nifedipine(N)和激动剂Bay K 8644(B)结合的复合物结构,以及与另外两种代表性BTZ和PAA原型药物,diltiazem(D)和verapamil(V)结合的复合物结构。

结合了配体后,rCav1.1的结构会发生一定的构象改变。而对于以上的四种配体,结构上都有精确的识别机制。这些高分辨率结构的解析确信了BTZ和PAA药物是rCav1.1的核孔阻遏物,解释了两者的抑制效应。由于DHP小分子类似物既有拮抗剂效应,又有激动剂的效应,因此还需要更多结合这些小分子的不同状态的结构,才能完整的阐述相关的分子机制。总的来说,这些结构进一步在原子水平阐述了rCav1.1的分子基础,为临床研究、新药开发等提供了重要的参考价值。

此外,在第二篇文章中,研究人员报道了RyR2的8个冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,它们共同揭示了不同形式CaM的分子识别特征,并提供了对CaM对RyR2通道门控的调节的见解。

Ryanodine受体是已知最大的离子通道,由分子量大于2兆道尔顿的同源四聚体组成。超过80%的蛋白质折叠成多结构域,感知与各种调节剂的相互作用,从离子到蛋白质。RyR2活性的精确调节对于每次心跳都是至关重要的, RyR2的异常活动与危及生命的心律失常相关。高电导细胞内钙(Ca2 +)通道RyR2对于心肌的激发和收缩的耦合是必不可少的。在各种调节剂中,钙调蛋白(CaM)以Ca 2+依赖性方式调节RyR 2。

在这篇文章中,研究人员发现在RyR1中对于apo-和Ca2 + -CaM存在两个重叠但不同的结合位点。对应于RyR1的残基3614-3643(RyR2的中心结构域中的残基3581-3612)的肽结合apo-CaM和Ca2 + -CaM。与肽结合的Ca2 + -CaM的晶体结构揭示了肽的N和C末端的疏水锚,其分别容纳Ca2 + -CaM的C-和N-叶。

这一结构研究阐明了三种临床应用的拮抗剂和原型激动剂在原子水平上识别和调节L型Cav通道的分子基础,并为大量实验和临床数据提供结构解释。这些结构为未来针对Cav通道病的药物发现奠定了基础。

原文标题:

Mechanisms of RALF peptide perception by a heterotypic receptor complex

Molecular Basis for Ligand Modulation of a Mammalian Voltage-Gated Ca2+ Channel

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