华中科技大学Nature子刊揭示GPCR多聚体激活机制

　　

G蛋白偶联受体 (GPCR) 参与多种重要的生理过程，其活性的精确调控对于维持生命稳态尤为重要。目前市面上超过50%的药物是以GPCR为作用靶点研发出来的。

来自华中科技大学生命学院的研究人员发表了题为“Rearrangement of the transmembrane domain interfaces associated with the activation of a GPCR hetero-oligomer”的文章，发现了重要神经递质GPCR，γ-氨基丁酸B型受体（GABAB受体），跨膜结构域在激活过程中的动态构象变化规律，首次展示了GPCR多聚体不同亚基之间跨膜区的相互作用界面，为更好的理解GPCR二聚体和寡聚体内部的别构效应提供了重要信息，对以GABAB 受体为药物靶点的药物研发提供了新的思路。

这一研究成果公布在6月24日的Nature Communications杂志上，文章通讯作者为华中科技大学生命学院刘剑峰教授和法国国家科学研究中心功能基因研究所Rondard P教授。

越来越多的证据表明，GPCR通过形成二聚体和多聚体调控细胞的生理功能。

2015年，刘剑峰研究团队报道了另一类神经递质受体，代谢型谷氨酸受体mGluR2二聚体跨膜区（TM）在激活过程中的构象变化规律（相互作用界面由非激活时不同亚基间TM4和TM5相互接触，在配体激活受体之后通过旋转重排成TM6之间相互接触），研究成果发表在《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）上。

2019年，诺贝尔化学奖获得者Kobilka教授团队在Science发表的通过冷冻电镜解析的代谢型谷氨酸受体结构的文章证实了这一发现。

GABAB受体是药物及酒精成瘾和多种神经系统疾病如Rett综合征和癫痫性脑炎的潜在药物靶点。GABAB受体由两个同源亚基GB1和GB2组成异源二聚体，相邻异源二聚体通过GB1亚基形成稳定存在的异源多聚体。

研究发现，受体在激活过程中，异源二聚体内部GB1-GB2作用界面由静息态TM5转向激活态TM6，激活态界面的锁定使得受体具有组成型活性。在GABAB受体异源多聚体中，一个GB1亚基通过两个不同的作用界面分别与相邻两个GB1亚基相连。静息状态下，相邻GB1亚基之间作用界面分别为TM4和TM6，受体在激活过程中，静息态TM4界面转动形成TM4/TM5界面，而TM6界面转动形成TM1/TM7界面。

此外，对于位于GB2亚基TM6的天然致病突变S695I进行研究发现该突变体的二聚体和寡聚体跨膜区界面处于激活态，这一现象为解释该突变的致病机理提供了理论基础。

原文标题：

Rearrangement of the transmembrane domain interfaces associated with the activation of a GPCR hetero-oligomer