肝脏好不好，我们对肝脏的了解究竟有多少？

《Nature》发布第一张人体肝脏综合细胞图谱

　　

肝脏是人体最大和最多才多艺的器官之一。它将食物中的糖、蛋白质和脂肪转化为对身体有益的物质，并将它们释放到细胞中。除了在代谢中的作用，肝脏也是一个免疫器官，血液解毒少不了它。最引人注目的是，肝脏是唯一一个“残血”只剩25%，也能原地复活到完整尺寸的内脏器官。

然而，肝病是世界上最大的健康问题之一，也是导致死亡的主要原因。脂肪性肝病、肝癌或肝炎……不用说身为肝病大国的我国，肝病对全人类健康也是一个巨大的挑战。直到今天，我们对健康组织和患病组织内单个肝细胞类型的多样性以及相关分子和细胞过程的研究仍不充分。

马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家和斯特拉斯堡大学的同事们在《Nature》杂志上发布了第一张人类肝脏综合细胞图谱。

利用单细胞RNA测序，马克斯普朗克的Dominic Grün研究员领导的研究团队与Baumert实验室合作，成功地绘制了健康人体肝脏细胞群的详细图谱。

对来自9个人类供体的10000个细胞进行分析，细胞图谱绘制了所有重要的肝细胞类型：包括肝细胞、肝的主要代谢细胞、血管内皮细胞、肝内巨噬细胞和其他免疫细胞类型以及胆管上皮细胞和肝上皮祖细胞。有了这些数据，能前所未有的分辨率捕捉细胞类型和细胞状态的多样性，并了解它们在发育过程中或疾病进展过程中是如何变化的。

细胞指纹

研究人员发现，过去所谓的同一细胞类型的单个细胞实际上具有惊人的多样性。他们发现了肝细胞、内皮细胞和巨噬细胞的新亚型，这些亚型虽然在形态上几乎没有不同，但具有离散的基因表达谱。通过实验和计算的单细胞分析方法让科学家们能够以高分辨率检测细胞。

在单细胞RNA测序中，将要研究的器官组织分离成单独的细胞，然后分离这些细胞并分别测序。测序可以确定细胞中每个基因的信使RNA分子（mRNA）的数量。“信使RNA将储存在DNA中的蓝图送达蛋白质工厂。通过测量在某个时间点细胞中存在哪些RNA分子，我们可以确定哪些基因是活跃的。这实际上是一种指纹，让我们对每个细胞的本质有了全面的了解，使我们能够了解细胞的功能、如何调节以及疾病发生时会发生什么，”Dominic Grün解释说。

以这种方式获得的数据不仅非常广泛，而且非常复杂，数千个细胞中数千个基因的RNA分子必须同时被量化和解释。近年来，Dominic Grün开发了描述不同细胞类型，并了解它们发育路径的定制算法。

肝细胞祖细胞的鉴定

利用这些细胞指纹，研究人员还发现了以前未知的胆管细胞亚群的特性。胆管贯穿整个肝脏，将胆汁输送到胆囊。“我们的数据表明，这种罕见的亚群细胞是前体细胞或祖细胞。他们不仅能够形成器官，这是干细胞的一个显著特征，而且有可能发展成不同的细胞类型，”这项研究的第一作者Nadim Aizarani解释说。在培养基中，这些祖细胞可分化为肝细胞或胆管细胞。马克斯普朗克的研究人员相信，这种前体细胞群在肝脏再生中起着重要作用，也可能参与肝脏疾病或肿瘤的发展。

对癌症患者非常重要的参考数据

细胞图谱和单细胞RNA测序在肿瘤治疗中具有很大潜力。目前分析疾病组织（如肿瘤组织）的方法只提供了整个组织样本中活性基因浓度的平均值，因此也就是肿瘤分子分布的平均图像。“稀有细胞类型甚至单个细胞的贡献在这个平均值中都丢失了。但可能正是这些细胞决定了一个组织是健康的还是退化为癌症的，”Dominic Grün解释说。

另一方面，单细胞测序捕获被检查样本中每个健康或患病细胞的分子特征。通过与来自健康组织的参考数据比较，科学家们才能靶向肿瘤细胞的致病分子特性，制定改进的治疗方案。

最新研究证明，人类肝脏的细胞图谱将是肝癌研究的重要参考数据库。他们比较了来自细胞图谱的健康组织和来自最常见的原发性肝癌细胞的数据。“这一比较使我们能够得出一些结论，例如识别新的肿瘤细胞标记物以及肿瘤内不同细胞类型的干扰基因活性模式。我认为利用单细胞测序研究癌症将有助于提高诊断水平，最终进一步提高肿瘤的治疗水平。将来，我们不仅能够揭示肿瘤中不同细胞类型之间可能的相互作用。随着疾病的发展，我们也可以观察到这些相互作用。”

研究人员相信，这张人类肝细胞图谱和所开发的实验和分析方法将在生物医学领域奠定重要基础，从分子水平上推进对肝脏疾病的研究和理解。

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原文检索：A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors

（生物通：伍松）