华大BGISEQ测序第15次登上Nat Comm！

　　

继《Nature》、《Cell》和三篇《Immunity》之后，华大BGISEQ平台测序产品在连续打卡大牌期刊的大道上一路狂奔。7月还未过半，《Nature Communications》上BGISEQ测序文章就已经连发两篇，累积发表15篇（后附详细文章列表）。其中7月2日这篇，仅采用了4个样本，BGISEQ RNA-Seq一种测序技术，下面科技君就带大家一起深入了解这篇文章。

文章题目：《Fas signaling-mediated TH9 cell differentiation favors bowel inflammation and antitumor functions》
发表期刊：《Nature Communications》
发表时间：2019年7月2日
影响因子：11.878
研究单位：浙江大学医学院等
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-10889-4

测序技术

BGISEQ RNA-Seq

研究概述

研究揭示了Fas蛋白在调控TH9细胞分化及炎症、抗肿瘤中的关键调控作用。

研究背景

肿瘤免疫治疗无疑是时下最热点的科研方向之一。T细胞治疗是诸多肿瘤免疫治疗类型中最强有力的方案之一。早期研究多以CD8+ T细胞为主，而CD4+ T细胞介导的免疫疗法较少。白介素9分泌型CD4+ T细胞（TH9）是一群新发现的具有抗肿瘤作用的T细胞亚群。

Fas和Fas配体FasL（Fas-ligand）是典型的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体和TNF配体超家族成员。Fas信号通路除了介导T细胞凋亡，还可以参与T细胞的增殖和活化。Fas是否参与了TH9细胞的分化调控，尚不完全清楚。

研究结果

1. Fas促进TH9细胞分化。

利用Fas及FasL缺失小鼠，结果发现Fas及FasL敲除后小鼠的TH9细胞分化水平明显降低。

2. Fas激活与TH9细胞功能相关的基因。

利用BGISEQ-500 RNA-Seq，进一步了解Fas在TH9细胞进程中作用。分析WT-TH9和Faslpr-TH9小鼠基因差异表达情况。

测序得到Faslpr-TH9小鼠相比于对照有204个差异表达基因，其中84个上调表达基因，120个下调表达基因（图1a）。Il9 是下调程度最高基因之一（图1a）。Gzm基因已有报道证明在9细胞中表达增强，有助于增强9细胞抗肿瘤活性。本研究中Gzma，Gzmc，Gzmd，Gzme 和Gzmg 表达下调，但是主要的颗粒酶调控基因Eomes 和Gzmk 表达上调（图1a），这些基因表达情况都通过qRT-PCR得到证实（图1b），这些结果说明，TH9细胞颗粒酶不依赖Eomes 调控。

聚类热图显示WT-TH9和Faslpr-TH9小鼠聚在相同的簇中，显示基因表达重合（图1c）。而且TH1细胞、TH2细胞、TH17细胞和调节性T细胞（Treg）相关基因在两组中没有显著差异（图1d）。这些结果表明，Fas缺失并不能从全局上影响TH9细胞分化。

TH9细胞在自身免疫病进程中起到关键作用。差异表达基因代谢通路富集分析，显示甲状腺病、I型糖尿病、系统性红斑狼疮等自身免疫病相关基因下调表达（图1d）。

所以RNA-Seq分析显示Fas参与TH9细胞基因的激活，负责TH9细胞的特定功能。

图1 Fas激活与TH9细胞功能相关的基因

3. Fas调控TH9细胞分化的机制模型。

进一步的机制探讨显示，Fas通过Ca2+依赖性PKC-β激活NF-κB从而促进TH9细胞分化。此外，PKC-β通过上调p38磷酸化水平使NFAT1失活，抑制NFAT1-NF-κB协同促进TH9细胞分化水平，起到负反馈调控作用（图2）。

图2 Fas调控TH9细胞分化的机制模型

4. Fas调控TH9细胞分化，在炎症、抗肿瘤中的关键调控作用。

Fas通过促进TH9细胞分化加重肠炎，Fas联合p38抑制剂明显提高TH9细胞的抗肿瘤能力。低剂量的p38抑制剂抑制肿瘤生长且无全身副作用。TH9细胞水平高的临床非小细胞肺癌病人预后较好。

研究结论

本项研究揭示了Fas非凋亡信号调控的TH9细胞在自身免疫性疾病及肿瘤治疗中的作用，对改进自身免疫性疾病及肿瘤免疫治疗提供了新的可能性。

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