Cancer Cell揭开双阴性前列腺癌的转移机制

　　

前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。随着新一代雄激素受体抑制剂的使用，临床上观察到一种不依赖雄激素受体也不依赖神经内分泌信号的前列腺癌细胞。这种双阴性前列腺癌（DNPC）侵袭性更强，更容易发生转移，不过相关的机制未知。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员表示，他们已经发现了双阴性前列腺癌是如何逃避免疫系统而发生转移的。该团队已开发出一种新疗法，与现有的免疫疗法联合使用时，似乎能够停止甚至逆转小鼠模型的癌症转移。这项成果于近日发表在《Cancer Cell》杂志上。

MD安德森癌症中心的细胞生物学教授Filippo Giancotti领导的团队表示：“我们发现，Polycomb抑制复合物1（PRC1）通过诱导CCL2表达而促进癌症转移。CCL2促进自我更新，并招募肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞，诱导免疫抑制和血管生成。”

他们将PRC1催化抑制剂与免疫检查点疗法联合应用在DNPC小鼠模型上，发现能够逆转这些过程，并抑制癌症转移。这些结果表明PRC1能够协调免疫逃逸和血管生成，并指出在治疗过程中靶向PRC1的潜在临床价值。

（图片来自原文）

研究人员通过比较原发性和转移性前列腺癌患者的基因表达谱，发现Polycomb 抑制复合物1（PRC1）中的多个主要蛋白组分在转移性去势抵抗性前列腺癌（M-CRPC）中发生基因扩增或者表达上调。他们进一步分析PRC1下游基因的表达情况，发现PRC1活性升高主要发生在双阴性前列腺癌（DNPC）中。

通过体内遗传筛选，他们发现趋化因子CCL2是PRC1诱导的主要促转移基因。CCL2一方面与肿瘤细胞受体CCR4结合，促进癌细胞的自我更新，另一方面与免疫细胞的受体CCR2结合，产生免疫抑制微环境，并促进肿瘤血管生长。

“CCL2还招募了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg），它们抑制免疫系统并刺激血管生成，”Giancotti补充说。“我们的研究表明，靶向PRC1的治疗能抑制TAM和Treg的招募，并抑制肿瘤转移。”

研究人员将PRC1催化抑制剂与两种类型的免疫检查点疗法（PD-1和CTLA-4抗体）联合使用，发现能够大大提高治疗效果，抑制小鼠模型的癌症转移。“这种疗法不仅可以招募，还可以激活T细胞，从而导致转移的消退，”Giancotti说。

Giancotti表示：“我们发现PRC1在双阴性前列腺癌的转移部位发挥免疫抑制的作用。我们还开发出一种新的PRC1抑制剂。这种抑制剂作为单一治疗手段显示出疗效，并与双检查点免疫疗法相配合，可完全抑制小鼠模型的癌症转移。”（生物通 薄荷）

原文检索

The Polycomb Repressor Complex 1 Drives Double-Negative Prostate Cancer Metastasis by Coordinating Stemness and Immune Suppression

Cancer Cell Published:July 18, 2019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.009