《Science》小变化大作用——逆转小鼠前驱糖尿病

　　

一个微小的化学变化（改变两个氢原子的位置），就能预防高脂饮食小鼠出现胰岛素抵抗和脂肪肝，并逆转肥胖小鼠的前驱糖尿病症状。

这种酶名叫二氢神经酰胺去饱和酶1（dihydroceramide desaturase 1，DES1），它能去除神经酰胺的最后一个氢，将双氢神经酰胺转化为神经酰胺，阻止该酶的活性可以减少体内神经酰胺总量，从而改变代谢疾病发展轨迹。

新文章突显了神经酰胺在代谢健康中的作用，并将DES1定位成一个“可用药”靶点，对前驱糖尿病、糖尿病和心脏病这些波及数十亿人口健康的疾病具有深远影响。

这项发表在《Science》杂志的文章由Merck研究所实验室和犹他健康大学的科学家领导。

“我们的研究直指神经酰胺在代谢健康中的作用，我们认为它可能是下一种胆固醇，”文章通讯作者、美国卫生部营养与综合生理学主席Scott Summers博士说。

降低神经酰胺含量逆转糖尿病和代谢疾病症状这并不是一个新发现。然而，以前的技术造成了严重的副作用，无一例外地表明这种方法不适用于治疗。

这一次，研究人员没有大刀阔斧地改造，而是运用一把精细的手术刀试图在恰当的时机做最小的改变。

为了降低神经酰胺含量，他们使用两种方法来阻止神经酰胺合成的最后一步。Summers课题组构建了一组基因工程小鼠，转基因小鼠编码的DES1在成年时关闭，使该基因在全身组织或肝细胞或脂肪细胞中失活。David Kelley实验室注射发夹RNA入成年小鼠肝脏，通过破坏RNA前体选择性降低DES1产量。

实验小鼠被喂食高脂肪饮食（含有大量糖和6倍于普通啮齿动物摄入脂肪的饼干面团）。三个月内，小鼠体重增加了两倍。伴随肥胖，它们的新陈代谢健康也受到了压力，出现了胰岛素抵抗和肝脏脂肪堆积。

使用上述两种方法降低神经酰胺几周后，情况出现转机。小鼠虽然依然肥胖但其代谢健康状况有所改善，它们的肝脏清除脂肪能力和胰岛素对葡萄糖的反应就像健康瘦小鼠一样。两个月后小鼠依然健康，更长期的研究仍在继续。

“小鼠体重没有变化，但身体处理营养物质的方式改变了，”Summers说。“鼠虽然很胖，但它们很快乐而且很健康。”

另一个实验，给小鼠吃高脂肪食物之前降低神经酰胺，甚至可以预防体重增加和胰岛素抵抗。

虽然降低神经酰胺对人体的影响尚不清楚，但有证据表明神经酰胺与人类代谢疾病有关。已经有临床试验正在根据神经酰胺筛选，评估个体患心脏病的风险了。

Kelley和Summers现在正在开发抑制DES1的药物。

神经酰胺为什么会导致不良代谢？他们发现，神经酰胺会触发许多促进脂肪储存的机制，还损害细胞利用葡萄糖作为燃料的能力。

证据包括Akt/PKB途径激活（抑制细胞合成糖以及从血液中提取糖的能力），脂肪酸转化减少，导致肝细胞脂肪酸储存增加，脂肪组织燃烧更少的脂肪。

“短期内这种能量代谢转换是一种优势，”Summers说。“神经酰胺对细胞膜硬化有好处，促进脂肪储存可增加神经酰胺产量。表明神经酰胺是保护细胞的一个好东西——当食物充足，细胞储存了大量脂肪时，神经酰胺水平增加可以强化细胞外膜，防止破裂。”

“角色总有两面性，” Summers实验室的研究生Trevor Tippetts解释说。“问题出在长期营养过剩的时候，比如肥胖期间神经酰胺含量一直很高。代谢稳态的持续损害会导致胰岛素抵抗和脂肪肝疾病。”

“我们认为，神经酰胺进化成了一种营养传感器，”Bhagirath Chaurasia说。“神经酰胺作为一个信号，帮助身体应对进入细胞的脂肪量超过需求和储存能力的情况。”

这些发现有助于深入了解人体细胞如何评估营养状况并相应地做出适应调节。“对我来说，这是一个非常令人兴奋的结果，”Chaurasia说。

原文检索：Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis

（生物通：伍松）

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