S100A8/9促进缺血再灌注损伤

【字体: 时间:2019年07月10日 来源:生物通

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  急性心肌梗死(AMI)仍然是全世界发病率和死亡率的主要原因。虽然再灌注是阻止心肌坏死进展的最合理的方法,但有证据表明,血管再灌注(reperfusion by revascularization )会引发一系列可以加速和延长缺血后损伤的事件。虽然在动物模型中有许多干预措施可以减轻心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤,但临床上还没有证据证明对MI/R损伤有效。

  

急性心肌梗死(AMI)仍然是全世界发病率和死亡率的主要原因。虽然再灌注是阻止心肌坏死进展的最合理的方法,但有证据表明,血管再灌注(reperfusion by revascularization )会引发一系列可以加速和延长缺血后损伤的事件。虽然在动物模型中有许多干预措施可以减轻心肌缺血/再灌注(MI/R)损伤,但临床上还没有证据证明对MI/R损伤有效。

MI/R损伤是一个复杂的过程,涉及到多种可能导致心脏结构和功能损伤的机制。线粒体功能障碍、氧化应激和炎症长期以来被认为是MI/R损伤最重要的分子机制。然而,这些损伤机制之间极其复杂的时间和空间相互作用仍不清楚。仅针对线粒体功能障碍、氧化应激或炎症的干预措施尚未被证明对MI/R损伤具有临床疗效。


2019年6月21日,首都医科大学附属北京安贞医院(北京市心肺血管疾病研究所)杜杰、李玉琳与Thomas Jefferson大学急诊医学部研究中心马新亮课题组合作,在Circulation发表了题为“S100a8/a9 Signaling Causes Mitochondrial Dysfunction and Cardiomyocytes Death in Response Ischemic/Reperfusion Injury”的文章,发现S100A8/A9是通过抑制线粒体功能导致MI/R损伤心肌细胞死亡的早期关键分子。靶向该信号转导通路可能是一种治疗MI/R损伤的新方法。

研究人员采用时间序列转录组分析MI/R不同阶段的小鼠心脏的动态病理变化,动态转录组分析筛选并确定了S100a8/a9是MI/R损伤的关键分子。


 

图1.对不同MI/R阶段的小鼠心脏进行动态转录组分析,确定S100A8/A9为早期介质。

接下来,研究人员使用功能缺失/获得的方法来了解S100a8/a9在MI/R损伤中的作用。在早期再灌注阶段,S100A8/A9被鉴定为最显著的上调基因。S100A9基因敲除可明显降低心肌细胞死亡,改善心功能,而S100A9过度表达则加重MI/R损伤。在早期再灌注阶段,S100a8/a9基因表达上调最为显著,S100a9基因敲除显著降低了心肌细胞死亡,并改善了心脏功能。这些结果表明,S100a8/a9对I/R诱导的心肌死亡、不良心脏重塑和心力衰竭的后遗症至关重要。其中功能缺失研究所使用的S100a9基因敲除(KO)小鼠由赛业生物构建。

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图2. S100a8/a9促进MI/R期间心肌细胞死亡和心力衰竭


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为了进一步探讨S100a8/a9的作用机制,研究人员进行了转录组和功能实验。已知S100a8/a9与TLR4或RAGE结合可以激活多种信号级联,siRNA介导TLR4沉默(而非RAGE)可以阻止S100a8/a9诱导的新生鼠心肌细胞凋亡。通过野生型小鼠和过表达小鼠心脏的转录组分析,上调基因主要在炎症相关信号有关的区域富集,这与S100a8/a9已知的促炎作用一致。特别的是,新研究观察到,线粒体氧化应激途径发生显著下调,其中大部分DEGs属于心脏线粒体电子传递链(electron transport chain,ETC)复合体I的亚单位。

与转录组数据相吻合的是,S100a9 KO小鼠的ETC复合体I基因表达上调,蛋白质表达水平和线粒体活性检测证实了这个特别的发现,代表S100a8/a9可能通过损害线粒体复合体I活性触发心肌细胞死亡。

那么阻断S100a8/a9是否可以预防MI/R损伤?研究人员给损伤/再灌注小鼠注射之前构建的S100a9中和抗体(nAb),一系列临床指标显示小鼠心脏梗塞区域明显减少,持续治疗后,小鼠心脏功能得到增强,心肌纤维化减少。


图3.阻断S100a9抑制MI/R损伤

最后,为了研究S100a8/a9升高与MI/R损伤的临床相关性,研究人员评价了AMI患者PCI术后血清S100A8/A9水平的动态变化及其对主要心血管事件(MACS)的预测价值。发现AMI患者PCI术后第一天血清S100a8/a9水平显著升高,表明S100a8/a9水平升高与主要不良心血管事件发生率有关。

动物模型实验和临床调查提示S100a8/a9主要通过线粒体复合物I活性下调等多途径介导MI/R损伤,这项研究的意义在于不仅确定了AMI患者心血管事件的重要预后生物标志物,而且还通过中和抗体和特异性抑制剂改善了MI/R损伤,为临床治疗策略研发提供了新方向。

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作者简介:

杜杰
杜杰教授主要从事心血管,高血压发生及其危害,肿瘤方面的研究。曾主持及参与多项美国NIH、R01心血管研究课题。于2008年回国任教育部长江特聘教授,同年获得国家自然科学基金杰出青年称号。2010年任教育部心血管重塑相关疾病重点实验室主任,2011年任教育部长江创新主动脉瘤研究团队主任。目前任北京安贞医院院长助理,北京市心肺血管疾病研究所副所长,教授,主持包括国家“973”课题,北京市心血管病理生理平台课题,国家自然科学基金重大、重点等基金。累计发表SCI论文120余篇。担任多个心血管领域核心期刊的副主编、编委、副编委。

李玉琳
北京市心肺血管疾病研究所副研究员,主要从事心血管病理性重塑发病机制研究,主持和参与数个国自然基金项目、北京市科技新星项目、北京市自然科学基金项目等项目,在 Arteriosclerosis Thrombosis Vasc Biol、Cardiovasc Res、.Hypertension等心血管领域的期刊发表了多篇论文。

原文检索:S100a8/a9 Signaling Causes Mitochondrial Dysfunction and Cardiomyocytes Death in Response Ischemic/Reperfusion Injury
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039262

动物疾病模型的建立与应用是连接基础研究和临床实践的桥梁。回顾20世纪医学发展,几乎所有的成就或者发现都是建立在动物实验研究的基础上。赛业生物历经13年发展,已服务全球数万名科学家,产品和技术已直接应用于包括CNS(Cell,Nature, Science)三大期刊在内的2700余篇学术论文。除了提供基因敲除、基因敲入、条件性基因敲除模型定制服务外,赛业生物还有专业的手术疾病模型团队,可以提供多种复杂精细的小鼠手术模型,包括心脏缺血再灌注模型、急性心肌梗死诱导的慢性心衰模型、主动脉缩窄模型(TAC)、肺动脉高压模型与血流动力学测试、急性肾衰模型(AKI)、大脑中动脉栓塞/中风模型(MCAO)、出血性脑卒中模型 (CIH模型)等等。如有需要,可登陆赛业生物网站或拨打400-680-8038或发邮件至info@cyagen.com咨询。

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