第一张人体肠道和口腔中的微生物遗传多样性图谱

　　

生物通报道：你知道宇宙中有多少颗恒星？这曾经被认为是一个不可能回答的问题，但是天文学家已经找到了答案——大约有10亿兆个。

那么我们人类微生物组中有多少基因？这也是个让人望而生畏的数字，不过现在哈佛医学院和 Joslin糖尿病中心的科学家已经着手进行这项研究了——通过一个由微生物学家和生物信息学家组成的团队第一次绘制了构成我们每个人细菌宇宙的一系列基因组成。

这一研究成果公布在8月14日的Cell Host＆Microbe杂志上。

这项研究被认为是迄今为止最大规模的分析，也是第一次针对包括口腔和肠道内细菌的DNA样本。过去的研究主要集中在其中某一方面。

文章第一作者，哈佛医学院研究生Braden Tierney说：“我们完成了一项入口研究，是了解基因差异如何推动微生物行为、改变疾病风险的长途旅程的第一步。”

微生物指纹识别带来更精确的治疗

科学家估计，人体微生物组，包含在我们的内脏，口腔，皮肤和身体其他部位的微生物的集和体，含有数万亿的细菌，其中大多数是无害的，还有不少是有益的，不过也有一些是致病病原体。越来越多的证据表明这些微生物可以作为疾病和健康的重要调控因素，细菌数量和细菌含量的变化，与从龋齿和肠道感染到更严重的病症（包括慢性炎症性肠病，糖尿病和多发性硬化症）的发展有关。

迄今为止，大多数研究都集中在分析居住在我们体内的细菌类型，确定特定细菌物种的存在是否以及如何影响疾病风险方面。相比之下，这项新研究深入研究了构成各种微生物种类和菌株的基因。

研究人员表示，单独研究细菌种类必然会为这些微生物在疾病和健康中的作用提供部分线索。鉴于相同微生物之间的遗传内容差别很大，了解个体微生物基因如何以及是否影响疾病风险同样重要。

哈佛医学院Blavatnik研究所生物医学信息学助理教授，文章通讯作者Chirag Patel说：“就像没有两个兄弟姐妹在遗传上完全相同一样，也没有两种细菌菌株在遗传上是相同的。同一种细菌菌株的两个成员可能有明显不同的遗传构成，因此关于细菌种类的单独信息可以掩盖由遗传变异引起的关键差异。”

另外一位通讯作者Alex Kostic说，对微生物基因进行梳理可以为精确定位治疗的设计提供信息。

“这种靶向治疗将基于一个人独特的微生物基因组成，而不是单独使用细菌类型，”Kostic说。

此外，Kostic补充说，分析构成人类微生物组的独特基因可以作为微生物指纹识别的一种形式，为过去接触不同病原体或环境影响，以及疾病易感性提供有价值的线索。

微生物的进化元件

在这项研究中，研究人员估计了人体内微生物基因的大小，收集人类口腔和肠道微生物组的所有公开可用的DNA测序数据。他们总共分析了大约3,500个人类微生物组样本的DNA，其中1,400多个来自人们的口腔，2100个来自人们的内脏。

研究人员发现，3,500个样本中有近4600万个细菌基因，口腔微生物组中约有2400万个，肠道微生物组中有2200万个。

超过一半的细菌基因（2300万）仅发生一次突变，使其成为独特的个体。研究人员将这些独特的基因称为“singletons”。在2300万singletons中，1180万来自口腔样本，1260万来自肠道样本。

研究人员观察到，这些单一基因的表达与其他基因的表达也不同，具有不同的功能。

分析显示，共有基因似乎涉及对微生物日常生存至关重要的基本功能，如酶的消耗和分解，能量转换和代谢。相比之下，独特的基因倾向于发挥更多的特殊功能，例如获得抗生素和针对其他压力的抵抗力，帮助建立微生物的保护细胞壁，保护它免受外部攻击等等。

该团队表示，这一发现表明，singletons基因是微生物进化生存的关键部分。

“这些独特基因中的一些似乎在解决进化挑战中非常重要，”Tierney说，“如果微生物由于接触药物或突然面临新的选择压力，需要对抗生素产生抗药性，那么singletons基因可能是微生物可以适应进化的源泉。”

但是什么促进了这种基因多样性？

研究人员表示，这个问题有待进一步研究，但他们认为至少有两个重要的遗传变异驱动因素。

一个是微生物喜欢与邻居自由交换DNA材料，这种现象称为水平基因转移。为了验证这一假设，研究人员进行了一种特殊类型的分析，检测两种生物之间共有的分子含量。

令他们惊讶的是，他们发现很少证据能证明水平基因转移是遗传唯一性主要来源。实际上，通过这种邻居基因交换，口腔样本中检测到的独特基因不到1％，而在肠道中发现的仅不到2％。

因此，研究人员假设，另一种更强大的遗传多样性驱动因素可能是细菌迅速进化DNA，应对宿主环境变化的能力。目前的研究的目标并非检测推动这种变化的精确环境变化，但这些变化的例子可能包括个体摄入的食物类型，使用的药物，生活方式选择，遇到的环境以及任何宿主的生理变化等。

那么人类微生物组中有多少基因？

研究估计，这个数字可能约为2.32亿。不过另外一种估计认为与宇宙中原子数相当。

事实上，真实的数字可能是不可知的，Patel说。

“无论它是什么，我们希望我们的目录，以及可搜索的网络应用程序可以带来许多实际用途，并在宿主-微生物关系领域开展多方面的研究。”

（生物通：万纹）