Science杂志最受关注的文章(8月)

【字体: 时间:2019年08月19日 来源:生物通

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  APOBEC3a酶通常会突变位于发夹环末端的胞嘧啶碱基,将其转化为尿嘧啶,甚至在与癌症很少或根本没有联系的基因中。

  

生物通报道:美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办,是国际上著名的自然科学综合类学术期刊,与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论,许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的,比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系,标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括:

Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features

麻省总医院(MGH)癌症中心的研究人员在《Science》杂志发表了一个与通常的假设相反的新观点:尽管某些特定的基因突变经常出现在某些特定的肿瘤中,但这一事实并不意味着这些突变会推动癌症的发展和进程。

DNA单链折叠而成的 “发夹”结构似乎对许多癌症表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但《Science》文章指出,其中许多突变“热点”发生在与癌症完全无关的基因中,包括许多基因的非编码区。

“一个典型的癌症基因组有5到10个驱动突变,以及数千甚至数百万个顺路的‘乘客’突变,”文章合著者、MGH癌症中心的Michael Lawrence博士说。“人们的想法是,如果在许多不同的癌症患者身上发生完全相同的突变,它必然将赋予癌细胞一种适应能力优势。虽然基于重现的癌症驱动基因识别方法已经取得成功,但基因组中某些位置也可能本来就非常容易突变。”

尽管人们对基因突变模式如何受到小规模结构(如三个碱基组成的三核苷酸)或DNA在细胞核中形成的大规模“间隔”的影响已经有所了解,相对而言,对“中尺度”的可能在突变位点周围延伸30个碱基对的DNA结构的影响知之甚少。

之前其他人对APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点研究聚焦了DNA“回文”。于是,MGH团队对癌症基因组图谱和其他来源的数据进行分析,重点分析了这种中尺度结构对突变频率和重现的潜在影响。

他们特别研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变,这些蛋白有许多功能,例如通过改变病毒基因组来抵御进入细胞的病毒。已知许多类型的癌细胞能够激活APOBEC酶,与其他优先积累在基因组特定区域的癌症相关突变相比,APOBEC相关突变在整个基因组中均匀分布,而且经常出现在DNA发夹中。

他们的实验表明,APOBEC3a酶通常会突变位于发夹环末端的胞嘧啶碱基,将其转化为尿嘧啶,甚至在与癌症很少或根本没有联系的基因中。相反,已知的驱动基因中经常出现的APOBEC相关突变位于基因组的普通位点,而不像APOBEC3a特别容易在发夹位点突变。这表明,驱动突变虽然可能难以产生,但确实给癌细胞带来了生存优势;这就是为什么在癌症患者中经常观察到它们的原因。

Identification of a T follicular helper cell subset that drives anaphylactic IgE

当过敏引起过敏反应,带来了我们生活上的许多不适,尤其是气道收缩和血压突然下降这些极端反应时,过敏可能会危及生命。但幸运的是,最新一项研究已经确定了一种免疫细胞亚型,它可以驱动与过敏反应和其他过敏反应相关的抗体的产生。

这一研究发现公布在8月1日Science杂志上,揭示了预防严重过敏反应的新疗法的潜在靶标。

来自耶鲁大学的研究人员最近在实验室小鼠中发现了一种T细胞亚型:T滤泡辅助细胞13(Tfh13细胞),这种细胞能引发一种罕见的称为DOCK8免疫缺陷综合症的遗传性免疫疾病,在人类中,DOCK8缺乏导致皮肤和呼吸系统的复发性病毒感染以及严重的过敏和哮喘。

过敏和过敏反应与高水平高亲和力IgE抗体的产生有关,这些抗体与过敏原结合在一起,会引发过敏反应。研究人员指出,具有DOCK8缺陷的小鼠体内有新型T滤泡辅助细胞,这种细胞在正常小鼠中未发现,产生了细胞因子化学信使的独特组合。

之后,这组研究人员给小鼠配备上正常免疫系统,用呼吸道和食物过敏原使其致敏,诱发严重的过敏反应。非过敏性小鼠缺乏Tfh13细胞,过敏性小鼠同时具有Tfh13细胞和高亲和力IgE。

通过遗传操作,研究人员抑制了小鼠体内Tfh13细胞的发育,发现这些动物没有对过敏原产生过敏性IgE。为了了解这一机制是否也适用于人体,他们将来自花生或呼吸道过敏症患者的血液样本与非过敏志愿者的血液样本进行比较,发现患有过敏症和相关IgE的个体的Tfh13细胞水平升高。

由此,作者得出结论,Tfh13细胞负责指导生成抗体的B细胞产生高亲和力的IgE,并且Tfh13细胞可能是过敏性疾病所必需的,包括过敏反应。

Superhuman AI for multiplayer poker

《Science》杂志发表了一项由卡内基梅隆大学的科学家领导的研究,他们开发的人工智能程序(Pluribus)在6人不限牌德州扑克中击败了人类顶级专业选手。美国陆军参与资助了这项研究的数学建模部分,Facebook则承担为扑克玩家提供奖金。

“这都是战略问题,”美国陆军研究办公室网络科学部处长Purush Iyer博士说。“长期以来,博弈论中的一个限制因素是其可扩展性(即处理指数增长状态空间的能力)。玩扑克牌是一个很好的例子,可以解释数学模型如何被设计情景策略来应对缺乏完整信息的对手——不知道对手会做什么,他们有什么能力。”

Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis

一个微小的化学变化(改变两个氢原子的位置),就能预防高脂饮食小鼠出现胰岛素抵抗和脂肪肝,并逆转肥胖小鼠的前驱糖尿病症状。

这种酶名叫二氢神经酰胺去饱和酶1(dihydroceramide desaturase 1,DES1),它能去除神经酰胺的最后一个氢,将双氢神经酰胺转化为神经酰胺,阻止该酶的活性可以减少体内神经酰胺总量,从而改变代谢疾病发展轨迹。

新文章突显了神经酰胺在代谢健康中的作用,并将DES1定位成一个“可用药”靶点,对前驱糖尿病、糖尿病和心脏病这些波及数十亿人口健康的疾病具有深远影响。

这项发表在《Science》杂志的文章由Merck研究所实验室和犹他健康大学的科学家领导。

“我们的研究直指神经酰胺在代谢健康中的作用,我们认为它可能是下一种胆固醇,”文章通讯作者、美国卫生部营养与综合生理学主席Scott Summers博士说。

T cell–mediated regulation of the microbiota protects against obesity

肥胖,也许与遗传有关,也许与饮食有关,其实还与肠道菌有关。犹他大学医学院的研究人员近日在肠道中发现了一类特定的细菌,能够防止小鼠变得肥胖。这些微生物也许同样能控制人类的体重。这项成果发表在《Science》杂志上。

梭菌(Clostridia)便是这类对减肥有奇效的细菌。新研究表明,健康的小鼠有足够的梭菌,但免疫系统受损的小鼠随着年龄的增长会失去这种微生物。即使投喂健康饮食,小鼠也会不可避免地变得肥胖。将这类微生物重新引入动物体内,可让它们保持苗条。

犹他大学医学院的病理学系副教授June Round博士表示:“既然我们找到了这种具有减肥效果的细菌,那么我们有望了解生物体在做什么,以及它们是否具有治疗价值。”他是这篇论文的通讯作者之一。

Charisse Petersen是这篇论文的第一作者。她在进入Round的实验室后,意外地发现缺乏myd88(一种对免疫反应很关键的基因)的小鼠“像煎饼一样肥胖”。于是,她猜测免疫力与肥胖之间存在着不可忽视的联系。

根据Round实验室之前的研究成果,她怀疑微生物组与这个有关。Petersen曾经证明,免疫系统的作用之一是维持肠道内各种细菌之间的平衡。这个防御系统一旦遭到破坏,可能导致某些细菌占据主导地位。有时候,这种转变会对健康产生负面影响。

Petersen及其同事发现,在免疫受损小鼠中观察到的肥胖源于免疫系统未能正确识别细菌。这些小鼠产生的IgA错误地靶向了梭菌,并允许脱硫弧菌(Desulfovibrio)生长。这种变化使得肠道不太适合梭菌,从而导致更多的脂肪吸收和过多的体重增加。随着时间的推移,小鼠慢慢出现了2型糖尿病的迹象。

研究表明,梭菌通过阻断肠道吸收脂肪的能力来阻止体重增加。研究人员对小鼠进行实验处理,让梭菌成为其肠道中的唯一细菌。结果发现,这种小鼠比没有微生物组的小鼠更瘦,脂肪更少。此外,它们也含有较低水平的CD36基因,这种基因能够调控身体对脂肪酸的吸收。

Round指出,其他的研究表明,肥胖的人同样缺乏梭菌,这与小鼠的情况类似。还有一些迹象表明,肥胖的人或2型糖尿病患者体内的免疫反应并非最佳。他希望去了解这种关联,以便为这些代谢疾病的预防和治疗提供新见解。

目前的研究发现梭菌产生的一种或多种分子阻止了肠道吸收脂肪。他们下一步的目标是分离这些分子,并确定它们的工作方式,以便确定是否能够针对肥胖、2型糖尿病或其他代谢紊乱进行治疗。
(生物通)

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