香港大学Science子刊发现肥胖引起胰岛素抵抗的新机制

　　

香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的研究团队发现巨噬细胞（ATMs）的 SECISBP2基因/蛋白，对于因为肥胖而引起的胰岛素抵抗（对含胰岛素糖尿病药出现耐药性反应）的研究，具有作为生物标志（Biomarker）的潜力。这项发现，可以为胰岛素抵抗引起的相关代谢性疾病提出在预防和治疗方面的药物作用新靶点。

这一研究成果公布在Science Advances杂志上，由港大医学院中医药学院副院长冯奕斌博士领导完成。

肥胖是全世界其中一项最具迫切性的公共衞生议题之一。由肥胖导致的胰岛素抵抗，是引致多种主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血症、心血管疾病及多种癌症的重要因素。

在肥胖的发展过程中，脂肪组织发生炎症是产生及加速局部和系统性胰岛素抵抗的重要原因。在已有的研究中，可以知道有一种「SECIS结合蛋白」(SECISBP2)， 在因为肥胖而患有糖尿病病人的脂肪组织裡其受体数目会下降，但是至今仍未有研究能够具体指出，SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病发病中的意义和机制。

在肥胖的过程中，脂肪组织内的巨噬细胞会从抑制炎性转化为促进炎性，从而发生巨噬细胞浸润、以及形成脂肪组织炎症，导致胰岛素抵抗。研究团队希望以SECISBP2为生物标志，以及从传统和现代的草本药物配方中寻找具有靶向性的活性化学成分，为肥胖及相关疾病提供新的治疗方向。

在一项先导研究中，研究团队在云南贵州针对20位糖尿病病人进行的初步临床观察，发现病人体内巨噬细胞裡的SECISBP2，在蛋白质合成过程的表达受到抑制。研究团队同时发现一种古老苗族药物配方中製成的複方植物药TNTL（糖宁通络胶囊），能显著降低血糖水平及改善糖化血红蛋白。基于这一基础研究和临床研究的发现，冯奕斌博士决定进行深入的研究。

研究团队发现肥胖进程中，脂肪组织内巨噬细胞的SECISBP2基因/蛋白受到抑制，引致促炎性白细胞浸润，使脂肪组织发炎。更明确地说，由于饱和脂肪酸诱发的代谢活化，导致巨噬细胞转化为促炎性巨噬细胞，其中的SECISBP2蛋白的减少，产生局部发炎加速了肥胖引起的胰岛素抵抗。

从机制上来说，SECISBP2 与数个具有抗氧化作用的内源性蛋白合成表达相关，因此能够抗氧化及抗炎症，减少白介素1β的释放。巨噬细胞中SECISBP2的缺失会加速因肥胖导致的胰岛素抵抗，而提升SECISBP2能够有效抑制这一进程。另一方面，研究团队亦从动物实验中发现，提升SECISBP2蛋白的合成表达，能够改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。

研究团队发现，开始出现胰岛素抵抗时，脂肪组织内的SECISBP2蛋白/基因逐渐下降，并与白色脂肪组织的巨噬细胞浸润，呈负相关的关係。SECISBP2蛋白/基因在白色脂肪组织的主要合成表达，是在抑炎性的脂肪组织巨噬细胞中进行，并且在肥胖发展进程中，巨噬细胞向促炎性表型转化时，SECISBP2蛋白/基因的合成表达会受到抑制，而这种抑制可能与脂肪酸的累积有关。研究人员透过动物实验发现，SECISBP2蛋白/基因有助减慢肥胖的囓齿类动物胰岛素抵抗、降低血糖和减轻由胰岛素抵抗引起的症状。

研究团队亦发现传统中药复方TNTL能够影响巨噬细胞中的SECISBP2蛋白/基因，而在糖尿病病人中，研究团队亦发现TNTL能有效降低血糖水平和糖化血红蛋白水平。

研究表明，SECISBP2对于预防和治疗肥胖引起的胰岛素抵抗，可能具有新生物标志和药物治疗的新靶点的潜力。此项研究结果显示，SECISBP2蛋白/基因的合成表达能够维持巨噬细胞的抗炎性，这可能与其中数个具有抗氧化作用的内源性蛋白合成表达相关，因此具有抗氧化及抗炎症的功能。研究同时发现使用TNTL可能会提升SECIEBP2蛋白/基因，恢复肥胖和二型糖尿病的胰岛素的敏感性，而在以往的研究中，未能具体指出SECISBP2蛋白/基因在肥胖和二型糖尿病发病中的意义和机制。

论文通讯作者冯奕斌博士表示，这一研究表明TNTL具有新颖独特的药理活性，说明通过临床有效的传统复方找到治疗疾病的新的作用机制和作用靶点不失为中西医结合和新药研发的一条新路，研究发现TNTL不依赖于瘦素/瘦素受体通路的表达和活性，在分子作用靶点和作用机制上与现有的中西药都有不同，在世界上为肥胖和糖尿病提供了一个新的作用靶点，值得进一步深入研究和扩大研究范围。

虽然研究发现SECISBP2与介导具有抗氧化性质的含硒蛋白的翻译和合成有关，研究团队并未观察从食物中补充有机硒或者无机硒是否能够抑制肥胖过程中胰岛素抵抗的产生和发展，因此，该研究并不能为硒营养补充剂可能存在的相关治疗作用提供科学依据。

研究团队希望继续找出SECISBP2在与胰岛素相关的代谢性疾病（如糖尿病、肝病和癌症）的发病与治疗中，所担当的角色；同时亦致力于从传统与现代的草药配方中辨识出具有靶向性的活性化学成分，为肥胖及相关疾病提供新的治疗方向。

原文标题：

SBP2 deficiency in adipose tissue macrophages drives insulin resistance in obesity