Science:为什么p53会在人类癌症中发生突变呢?

【字体: 时间:2019年08月12日 来源:EurekAlert中文

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  这项新的研究提示,这项突变所发挥的是一种降低野生型p53癌症抑制活性的“显性-负面”效应。

  

据作者说,对人类白血病中的TP53突变所进行的一则综合性功能分析或能反驳一个主要基于小鼠研究的运作假设,即错义突变给p53肿瘤抑制蛋白赋予了新的致癌功能;但这项新的研究提示,这项突变所发挥的是一种降低野生型p53癌症抑制活性的“显性-负面”效应。

TP53是编码肿瘤抑制蛋白p53的基因,它是人类癌症中最常见的突变基因。在所有类型的癌症中,这些突变绝大多数为错义突变,后者会产生总体影响未知的非功能性或功能失常性蛋白。

鉴于所有类型癌症中p53突变株的压倒性发生率及数十年的有影响性研究的支持,p53错义突变被广泛认作会通过获得致癌功能(GOF)而将该肿瘤抑制因子转变为肿瘤促进因子。尽管这一结论已得到确立,但p53的癌症相关性仍然存在争议。

为了更好地了解p53基因突变的功能性后果,Steffen Boettcher和同事在人类髓样白血病中对TP53突变进行了深入分析。作者用CRISPR/Cas9制造了表现出最常见p53错义突变株的同基因型人类白血病细胞株。 令人惊讶的是,这一同基因型分析以及综合性突变筛查、小鼠体内实验及临床数据分析无法产生错义突变会将新的致癌功能赋予缺陷型p53蛋白的证据

。相反,作者发现了p53错义变体的主要的显性-负面影响(DNE)作用,后者能降低白血病中非突变型p53的肿瘤抑制功效。David Lane在相关的《视角》文章中对这些新的结果以及与先前研究的结果进行协调的可能方式进行了讨论。

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