又现曙光:CAR T新靶标为CD19 CAR T治疗缓解后复发带来希望

接受CD19 CAR-T治疗后获得缓解的白血病和淋巴瘤患者中将有20％至30％会在1年到几年后复发,原因之一是肿瘤细胞通过靶标缺失或者靶标表位掩蔽逃避CAR-T细胞识别。第一个针对癌细胞上的B细胞活化因子受体（BAFF-R）的CAR-T治疗成功根除动物模型中CD19治疗耐受性人类白血病和淋巴瘤细胞，明年将开展临床试验用于CD19免疫疗法治疗后再度复发的患者，并有可能被用作CAR T细胞疗法治疗的一线药物。

　　

2017年美国FDA首次批准了两款CAR-T免疫治疗药：Kymriah(tisagenlecleucel)和 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市用于特定白血病和淋巴瘤患者治疗，两款CAR-T疗法目前在血液肿瘤领域表现出了非常不错的治疗效果。然而，具估计，接受CD19 CAR T治疗后获得缓解的白血病和淋巴瘤患者中将有20％至30％会在几年后复发。希望之城（City of Hope）综合癌症中心”副总裁兼副主任Larry Kwak表示：“目前CAR T治疗的一个主要障碍是，多达三分之一的患者的肿瘤细胞是“相当聪明的”，它们已经学会了如何不再表达此前免疫治疗所能识别的靶标，所以会再度复发。”（即肿瘤细胞通过不表达靶标/靶标缺失或者靶标表位掩蔽而逃过CAR-T识别攻击。）

但是，在研究人员的努力下，新的曙光又出现了。第一个针对癌细胞上的B细胞活化因子受体（B cell-activating factor receptor ）的CAR T细胞疗法成功根除了动物模型中的耐受CD19治疗的人类白血病和淋巴瘤细胞。这项新疗法将于明年进入临床试验，用于CD19免疫疗法治疗后再度复发的患者，并有可能被用作CAR T细胞疗法治疗的一线药物。消息来自于希望之城（City of Hope）最新发表在Science Translational Medicine《科学 转化医学》上的一份研究报告。

Kwak博士与希望之城的血液学和血液细胞移植研究部教授Hong Qin博士领导该研究。“希望之城的研究发现了一种新的、更有效的新靶标，可作为针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR T细胞疗法的新靶标，并且可能更有效。我们计划明年使用B细胞活化因子受体(BAFF-R) CAR T细胞疗法进行临床试验。”“这种新疗法可能会改变美国乃至全球的白血病和淋巴瘤疗法的面貌。”
 
CAR T细胞疗法包括从血液中获取患者的T细胞，在实验室对免疫细胞进行基因工程改造，以识别和攻击与癌症相关的特定蛋白质（靶标），例如B细胞活化因子受体BAFF-R，然后将其重新引入患者的血液中，在那里他们开始破坏肿瘤细胞。在这项研究中，具有CD19治疗抗性的人类肿瘤（包括Burkitt淋巴瘤，mantel细胞和其他非霍奇金淋巴瘤亚型和急性淋巴细胞白血病）的动物模型接受了BAFF-R CAR T治疗。用这些CAR T细胞治疗后，可观察到明显的肿瘤消退，生存期延长。在具有人类Burkitt淋巴瘤的动物模型中，BAFF-R CAR T治疗在单次治疗后即可治愈（肿瘤完全消退，长期生存率100％）。

在研究的另一部分中，具有CD19阳性和阴性混合型人类肿瘤的动物模型，分别接受CD19 CAR T细胞疗法或BAFF-R CAR T细胞疗法。BAFF-R CAR T细胞能够根除两种肿瘤，而接受CD19 CAR T细胞治疗的失败。实验还研究了接受CD19靶向免疫治疗（blinatumomab）后复发的患者的肿瘤样本。这项研究表明，BAFF-R CAR T细胞始终对这些肿瘤具有活性，而CD19 CAR T细胞治疗对每例免疫治疗后复发性肿瘤的反应相比治疗前样品大大降低。

Qin说：“我们对两种新疗法进行了正面对比，我们的数据显示，BAFF-R CAR T疗法实际上比FDA批准的CD19 CAR T疗法效果更好。” “如果这些结果继续下去，我们将继续采用BAFF-R CAR T疗法作为淋巴瘤和白血病患者的一线CAR T疗法。”希望之城计划明年开始使用BAFF-R CAR T细胞疗法对接受CD19 CAR T细胞疗法或blinatumomab复发的B细胞白血病和淋巴瘤患者进行临床试验。

当BAFF-R CAR T临床试验开始时，希望之城将使用其自己的细胞治疗生产中心生产CAR T细胞。这个过程包括一个关键步骤：收集患者的T细胞，并用希望之城GMP设施（生物医学与遗传学中心）生产的病毒对T细胞进行基因工程改造。这两个设施与希望之城化学GMP合成设施相结合，使希望之城成为全球为数不多的能够为其患者生产GMP细胞疗法，遗传疗法和药物疗法的癌症中心之一。

希望之城（City of Hope）是独立生物医学研究和治疗中心，专注于癌症，糖尿病和其他威胁生命的疾病。 希望之城成立于1913年，是骨髓移植和免疫疗法（例如CAR T细胞疗法）的领先者。希望之城的转化研究和个性化治疗方案在世界范围内促进了医疗服务。根据《美国新闻与世界报道》的“最佳医院：专业排名”，“希望之城”是美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心和国家综合癌症网络的创始成员，是西方排名最高的癌症医院。它的主要园区位于洛杉矶附近。