4篇高分文章，一文总结2019年蛋白组学+精准医疗的研究趋势

随着组学技术的快速发展，精准描绘患者对疾病或治疗方案的机体应答全景图已成为可能，为精准医疗提供了坚实的基础。2016年，“临床蛋白质组学精准医疗”计划被正式提出。作为精准医学研究承前启后的关键内容，蛋白质组学为疾病的精准分型、早期诊断、治疗靶点、致病机理及治疗预后等方向的研究，都提供了精确、全面的数据基础。

刚刚过去的2019年，Nature、Cell、Nature Communications 等著名学术期刊陆续发表了肿瘤、消化道疾病、精神疾病等方向的蛋白组学队列研究成果。这些研究发现，很多蛋白的表达与基因组、转录组的数据并不一致，同时蛋白也是更接近疾病表型的大分子，可能存在疾病直接的诊断和治疗靶标，其研究结果对精准医疗有重要意义。

案例1 蛋白组研究早期肝癌精准分型、发现治疗靶点[1]

肝癌死亡率居高不下，其中感染乙型肝炎病毒（HBV）是导致肝癌的主要原因之一。2019年2月，由军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红研究员团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队进行跨界合作，研究与HBV感染相关的早期肝癌，成果发表在国际顶级期刊Nature（IF = 43.070）上。文章首次对早期肝癌队列样本中蛋白质组和磷酸化蛋白质组表达谱进行测定，同时通过蛋白数据特征将早期肝癌分为S-I、S-II、S-III三种亚型，其中S-III的患者术后复发死亡的概率最高，且胆固醇酯化酶SOAT1的表达显著上升，进一步发现了肝癌治疗的潜在新靶点胆固醇酯化酶SOAT1及潜在的治疗药物SOAT1抑制剂Avasimibe。

研究通过蛋白质组学技术对早期肝癌进行了精准分型同时发现了新的治疗靶点，是“中国人类蛋白质组计划”的第一道曙光，同时也是“人类肝脏蛋白质组计划”的一项重大突破，引领了后续其他恶性肿瘤的蛋白组学研究，同时意味着由蛋白质组学驱动精准医疗的时代已经到来。

案例2 蛋白组学探究非酒精性脂肪肝潜在早期诊断标志物[2]

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常见的肝病，据评估，亚洲和西方国家中约有25%的人群受到NAFLD的影响，带来了严重的社会负担。迄今为止，诊断NAFLD的金标准仍是肝脏活检，为及时诊断带来了阻碍。2019年3月，德国马普研究所Matthias Mann教授团队关于NAFLD早期诊断的研究成果，发表在系统生物学权威学术期刊Molecular systems biology（IF = 9.800）上。研究采用BoxCar数据采集方法，用不去高丰度的方法分析不同疾病程度志愿者的血浆蛋白组特征，分析发现了一组潜在的生物标志物ALDOB、APOM、LGALS3BP、PIGR、VTN与AFM ，其中PIGR与葡萄糖耐受无关且浓度会随着NAFLD的发展而变化，可作为NAFLD早期诊断标志的潜在血液生物标志物。

研究采用新型的质谱数据采集方法分析了不同NAFLD病程的志愿者的血浆蛋白组特征，发现了血液中可预示疾病病程的潜在标志物，体现了BoxCar数据采集方法的优势且再次表明了蛋白质组学技术在血液生物标志物筛选中的应用潜力。

案例3 蛋白组揭示认知轨迹相关的特征蛋白质[3]

认知能力减退是神经退行性疾病的早期表征，最终可能会导致轻度认知障碍或痴呆。目前认知能力减退大多被归因于痴呆病理学，如β-淀粉样斑块，其蛋白组的认知轨迹的变化特征尚未可知。2019年4月， 美国埃默里大学Allan I.Levey教授团队主导的关于蛋白组学对认知轨迹的研究发表在著名学术期刊Nature Communications（IF = 11.880）上。研究者对队列人群进行了完整的随访，采用纵向分析对样本的认知轨迹进行评估，将研究队列的皮质解剖的背外侧前额叶皮质蛋白组学数据与其认知轨迹关联，发现了579个蛋白与认知轨迹变化趋势一致，首次揭示了与认知轨迹相关的特征蛋白质，并为认知稳定性中神经元线粒体活性增加的突触丰度增加、炎症和细胞凋亡减少提供了证据。作者同时发现了独立于神经病理学又属于中枢蛋白的38种蛋白质，为进一步研究认知轨迹的分子机制奠定了基础。

文章首次将人的认知轨迹变化与蛋白质组特征关联起来，探究了人认知能力变化过程中的蛋白谱图特征及蛋白质变异轨迹，该研究结果同时对退行性神经疾病致病机理的研究起着启示性及补充性的作用，同样是其他精神类疾病蛋白组学与临床数据关联探究致病机制的启示性研究。

案例4 蛋白组探究心衰预后不良的病理机制及新治疗靶点[4]

心衰通常是心脏疾病发展的终末阶段，约有2%的成年人患有心衰，约有35%的患者死于疾病诊断的第一年。而由于患者的异质性，不同心衰患者接受治疗后的预后并不一致。2019年8月，来自于莱斯特格伦菲尔德医院的Leong L. Ng团队关于心衰治疗预后的蛋白组学研究成果，发表在欧洲心脏研究的著名期刊European Journal of Heart Failure（IF = 13.965）上。文章首次采用MARS14（多亲和去除系统）去血浆高丰度蛋白，结合2D LC ESI-MS/MS 的HDMSE质谱采集模式的上机方案，比对了100例治疗预后不同的心衰患者的蛋白谱特征，揭示了心衰预后不良的患者中谷胱甘肽代谢、精氨酸与脯氨酸代谢，及丙酮酸代谢通路相关的蛋白质发生了显著变化，可作为新的研究方向及治疗靶点来改善心衰治疗的预后情况。

这项工作采用改进的血浆蛋白组检测方案对样本进行分析，发现了心衰预后不良的致病机理及其潜在的治疗靶点，再次体现了血液蛋白质组学在疾病预后以及精准医疗的巨大应用前景。

结语

近年来，随着疾病研究的深入，大样本的研究逐渐落地，蛋白组DIA定量技术凭借其质谱信息采集的全面性及稳定性，能有效提高蛋白质及肽段的检测覆盖度及重复性，是目前大规模样本（＞10）蛋白质组检测时最理想的手段。华大质谱的DIA平台到目前为止运行已超过两年，具有丰富的项目执行经验，是您理想的合作伙伴。

此外，华大质谱在血浆蛋白质组DIA定量技术方面做了全新升级，血液汇聚了体内生命过程中的重要分子，全新血浆蛋白质组DIA定量分析单个样本蛋白鉴定数最多可超过1000种，能覆盖更多低丰度低分子量蛋白，涉及更多功能蛋白质种类，同时可对血液中蛋白质组进行定量分析，技术稳定性高达90%，是大队列血液样本蛋白质组研究的创新解决方案。

参考文献：

[1] Jiang, Ying, et al. "Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma." Nature 567.7747 (2019): 257.

[2] Niu, Lili, et al. "Plasma proteome profiling discovers novel proteins associated with non‐alcoholic fatty liver disease." Molecular systems biology 15.3 (2019).

[3] Wingo, Aliza P., et al. "Large-scale proteomic analysis of human brain identifies proteins associated with cognitive trajectory in advanced age." Nature communications 10.1 (2019): 1619.

[4] Cao, Thong H., et al. "Plasma proteomic approach in patients with heart failure: insights into pathogenesis of disease progression and potential novel treatment targets." European journal of heart failure (2019).