PNAS出乎意料新发现:癌细胞中的酶相互蚕食

【字体: 时间:2020年01月21日 来源:新华网

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  像土匪黑吃黑一样,与癌症和其他疾病有关的某些酶也会相互蚕食。一项新的研究揭示了它们相互阻击的细节,希望可以利用这些行为来对抗酶相关的潜在疾病。

  

像土匪黑吃黑一样,与癌症和其他疾病有关的某些酶也会相互蚕食。一项新的研究揭示了它们相互阻击的细节,希望可以利用这些行为来对抗酶相关的潜在疾病。

这一发现公布在PNAS杂志上。

这些酶就是组织蛋白酶,通常在我们细胞中用于处理不需要的蛋白质。但是在患病的情况下,组织蛋白酶会促进癌症,动脉粥样硬化和镰状细胞病等疾病。许多抑制它们的实验药物虽然有效,但由于出现了无法很好解释的副作用而失败了,因此佐治亚理工学院的研究人员决定放弃针对单一组织蛋白酶的研究,转而将三个关键组织蛋白酶建模为一个系统。

结果研究人员意外的发现,组织蛋白酶K,L和S不仅降解细胞外结构(支持细胞的细胞外蛋白质),而且还会彼此蚕食,分散和失活。组织蛋白酶本身也是酶,是蛋白质,因此它们也可以彼此降解。

组织蛋白酶三个臭皮匠

领导这一研究的佐治亚理工大学和埃默里大学生物医学工程系Manu Platt教授表示,“自动消化(Auto-digestion)颇得我心。想一想:服用一组组织蛋白酶K,它们彼此相食。为什么呢?因为它们彼此之间的距离比它们本来可以吃的东西更近。”

在疾病中,组织蛋白酶看起来就像是“三只臭皮匠”,在互相折磨时将它们拆毁。早期,当佐治亚理工学院的研究人员试图影响该组中的单个组织蛋白酶时,结果令人费解,现在研究人员认为这可以解释过去那种神秘的药物失败。

通过实验和数学计算,他们得出了一个计算模型,该模型显示了单一个体影响如何影响整个系统。他们将该模型作为在线工具发布,其他研究人员也开始使用。

Q&A

组织蛋白酶如何出错?

这项研究中的三种组织蛋白酶在健康条件下在被称为溶酶体的细胞器中发挥作用,在这种情况下,它们像分子削片机一样将蛋白质分解为氨基酸。

Platt说:“它们还可以在特定的细胞类型中发挥功能,例如组织蛋白酶S可以帮助免疫系统识别攻击对象,区分可攻击的和不可攻击的。”

“当组织蛋白酶过度表达并在错误的地方终止时,就会发生问题。它们会降解构成动脉,肌腱,子宫内膜和许多组织结构的弹性蛋白和胶原蛋白。”

“在健康的环境中,组织蛋白酶K分解旧的骨头,回收钙质。但是,当乳腺癌来临时,那些癌细胞使组织蛋白酶K破坏肿瘤周围的胶原蛋白。这使细胞逃逸并转移到骨骼上。” 。

这项研究与药物开发有何关系?

Platter说:“我研究组织蛋白酶在肌腱病,子宫内膜异位,动脉粥样硬化,癌症和镰状细胞病等疾病中的应用。”

“许多在临床试验中失败的组织蛋白酶抑制剂药物具有很好的靶向性,但引起了很大的副作用,而且其中一些组织蛋白酶抑制剂药物甚至都没有与未靶向的其他组织蛋白酶发生交叉反应,因此副作用的原因是个谜,通过对组织蛋白酶系统进行建模,这为揭开这个谜团带来了一个良好的开端。”

“如果我们不知道这些组织蛋白酶如何在复杂的系统中相互影响和对抗,就像它们在我们体内的存在方式一样,那么我们将很难将控制它们。”

这项研究提出了有关药物研究新方法的想法。例如,在不会降解组织蛋白酶K和L的情况下可以适量增强组织蛋白酶S。

对在线模型有什么期望?

Platt说:“其他研究员可以建立自己的实验并做出预测,包括抑制剂的作用,从而可以在该系统中以不同的强度测试抑制剂。” “他们也可以提出尚无法通过实验回答的问题,然后在实验室中测试模型的预测。”

该模型将各种输入处理为组织蛋白酶水平的变化和降解的结果,并指出它们是否已被停用。方案可以导出为报告和数据电子表格。

(生物通)



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