结核疫苗找到改进途径：静脉注射卡介苗免疫

仅在2018年仍有150万人因结核病丧生。已经使用百年之久的卡介苗对成年人肺结核的保护作用不太理想，NIAID疫苗中心的研究人员发现，改变给药途径，通过静脉注射卡介苗几乎能达到近乎完全的保护。

　　

结核分枝杆菌（Mtb）依然是全世界最致命的感染之一，据报道全球有20亿人感染了Mtb，每年有1000万新发活动性结核（TB）病例，仅在2018年仍有150万人因结核病丧生。疫苗是预防控制该疾病最经济有效的措施。唯一可用的疫苗——卡介苗（BCG，活体减毒牛分枝杆菌活疫苗）常规通过皮下注射，但是这种常规疫苗在成年人中对肺结核的免疫效果因个体而异，怎样能使之达到疫苗的免疫金标准——可以预防疾病并且可以完全消除病原体？《Nature》上的一篇新文章展示了一个研究成果： 卡介苗这种已经使用百年历史的疫苗，只需改变其给药途径，就可以为结核病感染提供近乎完全的保护，从而为该问题提供了有力的回答。

目前唯一批准的抗结核疫苗是相关病原体——牛分枝杆菌的活菌株，于1908年至1921年间在实验室中被减弱其毒力。从那时起，这个被称为卡介苗（BCG）的菌株，已经有超过十亿人用过它啦。

卡介苗疫苗对预防在成年人中占主导地位的传染性肺结核的能力并不令人满意。它能够为某些地区某些人群提供保护，但通常又不足以在感染流行的地方减少活动性结核病病例的数量。尽管存在这些局限性，卡介苗仍是唯一在大规模试验中能够提供保护的结核病疫苗。决定卡介苗有效性的机制是一个非常令人感兴趣的话题。

BCG通常是作为注射剂注入皮肤表层正下方的真皮组织中。这个注射部位很方便，并包含刺激免疫反应的专门细胞。但是，能在潜在感染部位激活免疫细胞的疫苗可以更有效地消灭入侵的病原体。因此，如果直接施用于肺或上呼吸道的疫苗可能将更好地预防包括流感和结核病在内的肺部感染。因此，美国国家过敏及传染性疾病研究院（NIAID）疫苗中心的 Darrah及其同事研究了不同的卡介苗给予途径是否可以改善对肺结核的保护。

Darrah等人使用猕猴进行分析，因为这种猴子中的TB感染与人类感染非常接近。他们评估了几种疫苗接种策略。高于正常剂量的皮下注射接种；通过气雾剂肺部接种；通过高剂量皮下接种和气雾剂接种相结合；或通过静脉注射（iv）接种，并以标准剂量通过常规皮下注射（id）途径接种作为对照进行比较。作者在动物接种疫苗六个月后将猕猴暴露于结核分枝杆菌，并跟踪疾病进展，以确定疫苗的给药途径和剂量如何影响对感染的防护。

结果表明，皮下注射或气雾剂接种最多只能适度预防肺结核。相比之下，静脉注射疫苗几乎可以完全预防这种疾病。令人惊讶的是，在接受静脉注射疫苗的十只猕猴中有六只几乎检测不到任何病原体痕迹，表明感染已被预防或清除。其他三只猕猴也显示出高水平的保护作用。因此，接种BCG的途径显然会影响免疫力，而静脉注射途径能为结核病提供最强的保护。

是什么使静脉BCG疫苗如此有效？在这个研究中，很难明确这种保护的免疫学相关性（表明对某种疾病具有免疫力的特征），因为接受静脉卡介苗注射的十只动物中有一只没有受到保护，因此很难正确比较受保护和不受保护动物。为了了解此中潜在机制，Darrah及其同事比较了通过不同途径接种疫苗的动物的免疫反应。

与皮下注射和气雾剂疫苗接种相比，静脉注射BCG导致大量的免疫细胞——T细胞进入肺部。六个月后，当这些动物暴露于结核分枝杆菌时，T细胞数量增加依然显著。这种扩增很可能是由于静脉注射导致向肺中输送高剂量的BCG所致——这一假设与最近的一项研究（支气管内直接接种BCG也可以预防结核分枝杆菌）是符合的。

由于T细胞识别卡介苗产生的蛋白质抗原，而卡介苗和结核分枝杆菌是密切相关的细菌，因此这些T细胞也能识别结核分枝杆菌抗原。募集到肺部的T细胞被称为分化的“记忆” T细胞，在接种疫苗后可以存活很长一段时间。由于它们能识别结核分枝杆菌产生的抗原，因此可以在感染后迅速激活产生许多“效应” T细胞，对抗入侵的病原体。产生对肺结核的有效且持久的保护，主要障碍是需要在肺中诱导和维持T细胞反应，以立即控制感染，同时还引起系统性记忆细胞的蓄积。最常用的疫苗给药途径是皮下和肌肉内给药，难以在肺部诱导高频率的驻留记忆T细胞。

静脉注射卡介苗相比于其他途径的惊人效果表明，这其中还涉及其他免疫机制有待研究。后继的工作必须阐明静脉注射卡介苗后导致“消除病菌性”免疫的机制。Darrah及其同事的发现为开发通过静脉注射卡介苗来控制成年人肺结核提供了支持。但是，目前简化疫苗部署的趋势是减少对疫苗进行保冷的需求，减少由专业人员接种疫苗的需求——而这两者对于静脉注射都是必需的。无论静脉注射卡介苗是否有用于临床，Darrah及其同事的研究都可以增进人们对结核病保护的认识。静脉注射增强机制也将为其他疫苗接种方式提供新的思路。