Nature子刊：癫痫发生时，哪些神经元受影响最大

　　

癫痫（epilepsy）是一种常见的神经系统疾病，影响了全世界约6800万人。癫痫发作是由大脑神经元突发性异常放电引起的短暂性脑功能障碍，需要持续护理，给患者和家庭带来了身体和心理上的负担。不过，人们对其病理生理学仍了解不多。

最近，丹麦哥本哈根大学健康与医学学院的研究人员确定了受癫痫影响最大的神经元。其中，一些神经元之前从未与癫痫相关联。他们认为，新发现的神经元可能促进癫痫发生，因此是理想的治疗靶点。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上。

通讯作者、哥本哈根大学的副教授Konstantin Khodosevich表示：“我们的发现有望催生针对特定神经元的全新治疗方法，这些神经元在癫痫病例中功能异常。这也许是个性化治疗癫痫患者的突破。”

这是人们首次研究人脑中癫痫区的每个神经元如何受到癫痫的影响。研究人员分析了117,000多个神经元，获得了迄今为止最大的脑部疾病单细胞数据集。作为丹麦癫痫手术计划的一部分，他们从患者切除的组织中分离出神经元。

丹麦癫痫手术计划的负责人Lars Pinborg表示，尽管目前已有抗癫痫药物的最佳组合，但癫痫患者仍会不时发作。不幸的是，大约30-40%的患者属于这种情况。 现有手段是从整体上降低神经元兴奋性，但需要对癫痫背后的细胞机制进行更深入了解，才能开发出针对癫痫发生过程的药物。

为了确定大脑中癫痫发作时功能失调的神经元亚型，研究人员对110,000多个神经元进行了单细胞核转录组分析，这些神经元来自颞叶癫痫患者和非癫痫患者的颞叶皮层样本。以往的研究则不同，是将所有的神经元放在一起分析。

“将神经元分成成千上万个单细胞，我们可以单独分析它们中的每一个。我们就可以精确地判定哪些神经元受到癫痫的影响，甚至可以按照受影响程度列个表，这意味着我们能鉴定出最有望成为治疗靶点的分子，”Khodosevich谈道。

他们发现，最大的转录组变化发生在主神经元和GABA能中间神经元的几个家族中的一些神经元亚型，而同一家族中的其他亚型受影响较小。值得注意的是，谷氨酸信号转导在癫痫病中严重失调，多个谷氨酸受体基因表现出分层的转录变化。同时，编码AMPA受体辅助亚基的基因强烈上调，可能是癫痫发生的最强贡献因素。

下一步，他们打算研究鉴定出的神经元以及其功能变化如何导致癫痫发作。他们希望借此找到一些分子，让癫痫相关神经元的功能恢复正常，并抑制癫痫发作。

Khodosevich表示：“我们发现，癫痫中基因表达的复杂性比预想的要大得多。这不是少数或几百个基因在变化。我们的研究证明，不同神经元中有数千个基因在癫痫发生过程中改变了其表达。我们从中鉴定出最有可能促成癫痫发生的基因。现在，是时候从功能上证明它了。”（生物通 薄荷）

原文检索

Pfisterer, U., Petukhov, V., Demharter, S. et al. Identification of epilepsy-associated neuronal subtypes and gene expression underlying epileptogenesis. Nat Commun 11, 5038 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18752-7